• 洛塞那肽
• 司美格鲁肽
• 司美格鲁肽片
• 利司那肽
• 利拉鲁肽
• 伊诺格鲁肽
• 度拉糖肽
• LY315902
• 阿必鲁肽
• 艾塞那肽
• 艾塞那肽微球
• Taspoglutide

1981年，P K Lund等人克隆出琵琶鱼胰高血糖素（Glucagon）原的氨基酸序列（P K Lund., 1981）。1983年，G I Bell等人克隆出仓鼠胰高血糖素原的氨基酸序列，并发现仓鼠胰高血糖素原除了包括胰高血糖素的氨基酸序列，还包含两个与胰高血糖素同源的氨基酸序列，分被称为胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和胰高血糖素样肽-2（GLP-2）（G I Bell., 1983）。

尽管胰高血糖素由胰腺分泌，但L O Uttenthal等人的研究显示，胰腺只含有少量的胰高血糖素样肽（GLP）（L O Uttenthal., 1985年）。同年，M Varndell等人发现能够胰高血糖素样肽（GLP）能由肠道分泌（I M Varndell., 1985）。1986年，C Orskov等人证明无论GLP-1还是GLP-2都由肠道分泌，不由胰腺分泌（C Orskov., 1986）。

关于GLP-1的功效，M Ghiglione等人早期进行的动物实验未见GLP-1能够影响血糖（M Ghiglione., 1984）。而W E Schmidt等人在体外试验中确发现GLP-1能够以葡萄糖依赖的方式促进释放胰岛素（W E Schmidt，1985）。1987年，J J Holst等人发现猪肠道黏膜中存在一种剪切形式的GLP-1（7-36），并提出GLP-1在体内是剪切形式GLP-1（7-36）发挥葡萄糖依赖性进释放胰岛素作用，是一种肠促胰岛素（Incretin）（J J Holst，1987）。同年，C Orskov等人证实GLP-1主要以剪切形成GLP-1（7-36）在体内存在（C Orskov., 1987）。之后，B Kreymann等人证实 GLP-1（7-36）促进胰岛素分泌作用比另一种比肠促胰岛素GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）更强（B Kreymann., 1987）

1988年，T Matsuyama等人发现 GLP-1影响血糖的另一种作用，抑制胰高血糖素分泌（T Matsuyama.，1988）。胰高血糖素能够促进肝糖原分解，从而增高血糖，GLP-1抑制胰高血糖素分泌与促进胰岛素分泌作用，共同发挥降糖作用。

1989年G C Weir研究显示GLP-1另一种剪切形式（7-37）是是一种与GLP-1（7-36）活性相似的GLP-1活化形式（G C Weir., 1989）。

药物	氨基酸序列
胰高血糖素		HSQGT	FTSDY	SKYLD	SRRAQ	DFVQW	LMNT
GLP-1	HDEFER	HAEGT	FTSDV	SSYLE	GQAAK	EFIAW	LVKGR
GLP-1（7-36）		HAEGT	FTSDV	SSYLE	GQAAK	EFIAW	LVKGR
GLP-1（7-37）		HAEGT	FTSDV	SSYLE	GQAAK	EFIAW	LVKGR	G

葡萄糖依赖方式促进释放胰岛素分泌，以及通过抑制胰高血糖素分泌共同实现降糖作用，使GLP-1发挥降糖作用的同时，不易发生低血糖风险，并且对胰岛的影响较小。此外，后续的研究GLP-1还能够用于控制体重。

1989年B T Schjoldager等人发现GLP-1（7-36）能够抑制胃酸分泌（B T Schjoldager., 1989）。1993年，A Wettergren等人发现GLP-1（7-36）还能够抑制胃排空和抑制胰腺分泌消化液（A Wettergren., 1993）。1996年，M D Turton等人通过向大鼠脑室注入GLP-1，发现GLP-1能够作用于中枢GLP-1受体，增加饱腹感，抑制食欲，减少热量摄取，带来控制体重的额外收益（M D Turton., 1996）。

尽管GLP-1展现出理想的应用前景，并GLP-1在血液中会被快速清除，使其需要连续输注给药。

1993年，R Mentlein等人证实GLP-1（7-36）在体内易被二肽基肽酶-4（DDP-4）除去N端的2个氨基酸残基导致失效（R Mentlein.,1993）。非人源性GLP-1受体激动剂艾塞那肽，是第一个能够耐受DDP-4的药物，半衰期达到2.4小时，一天需皮下注射两次。利拉鲁肽通过并引入脂肪酸侧链，通过与血清蛋白可逆性结合，实现按日给药。司美格鲁肽在利拉鲁肽的基础上，进一步优化肽链结构和脂肪酸侧链，实现按周给药。

主要GLP-1类药物汇总
技术特点		用法	适用症	半衰期	分类	上市时间
人源性肽
	贝那鲁肽	tid	T2DM	1.5-2m	GLP-1及衍生物	2016中国
外源性肽及衍生物
	艾塞那肽	bid	T2DM	2.4h	Exendin-4及衍生物	2005美国
	利司那肽	qd	T2DM	2-3h	Exendin-4及衍生物	2013欧洲
微球
	艾塞那肽微球	qw	T2DM		Exendin-4及衍生物	2012美国
锌聚合物
	他司鲁肽	qw	T2DM		GLP-1及衍生物	2010中止
血浆蛋白融合蛋白
	阿必鲁肽	qw	T2DM、CVE	5d	GLP-1及衍生物	2014美国
Fc融合蛋白
	度拉糖肽	qw	T2DM	5d	GLP-1及衍生物	2014美国
聚乙二醇衍生物
	洛塞那肽	qw	T2DM	1w	Exendin-4及衍生物	2019中国
脂肪酸链衍生物
	利拉鲁肽	qd	T2DM、OBE、CVE	13d	GLP-1及衍生物	2009欧洲
	司美格鲁肽	qw	T2DM、OBE、CVE	1w	GLP-1及衍生物	2017美国
注：bid:每日二次；tid:每日三次；qd:每日一次；qw:每周一次；T2DM:Ⅱ型糖尿病；OBE:超重和肥胖；CVE: T2DM不良心血管事件风险；m:分钟；h:小时；d:小时天；w:周。

免责声明：相关信息仅限药物研发参考使用，本网站不保证信息真实和准确！

我们提供如下咨询服务：药品立项市场前景分析、医院及药品零售市场分析、药品市场调研及制定推广策略、国外药品引进、国内批文转让、上市前后临床试验设计、药品推广PPT制作。您可以在公众号“药研苑”主页面发送消息，咨询相关服务，或关注“药研苑”公众号，及时掌握最新的药物研发动态。