• 原研：杨森制药
• 原研商品名：Spravato
• 分类：NMDA受体拮抗剂
• FDA批准日期：2019年3月5日

结构：

介绍：

艾司氯胺酮（Esketamine，商品名Spravato）鼻喷雾剂由Janssen Pharmaceuticals杨森制药开发，属于N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的选择性拮抗剂。 艾司氯胺酮是，氯胺酮的S-对映异构体，对于NMDA受体的亲和力高于R-对映异构体。

1983年，N A Anis等人发现氯胺酮（Ketamine）是NMDA受体的选择性拮抗剂（N A Anis., 1983）NMDA受体是一种谷氨酸受体，谷氨酸属于氨基酸类神经递质。

1990年，R Trullas等人发现N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂能够能够改善抑郁模型实验鼠的行为（R Trullas., 1990）。之后对于氯胺酮的动物研究显示，验证了氯胺酮具有抗抑郁作用。

1997年，B Moghaddam等人提出氯胺酮阻断氨基丁酸（GABA）能中间神经元上的NMDA受体，使谷氨酸能神经元失去抑制，释放谷氨酸，激动谷氨酸的另一种受体，α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸（AMPA）受体，发挥抗抑郁作用（B Moghaddam., 1997）。

2000年R M Berman等人通过纳入7名重度抑郁症患者的小规格临床试验，发现氯胺酮与传统的抗抑郁药物需要1-2周的起效时间不同，氯胺酮在给药物的72小时之内就能够产生显著的抗抑郁作用（R M Berman., 2000）。

2006年，Carlos A Zarate Jr等人的研究显示，难治性重度抑郁患者在氯胺酮在给药物2小时即可产品显著的抗抑郁作用，并且单剂使用，抗抑郁作用可以维持到一周（Carlos A Zarate Jr., 2006）。2009年，Rebecca B Price等人的研究显示氯胺酮能够有效减少难治性抑郁患者的自杀倾向（Rebecca B Price., 2009）。

2019年，Maggie Fedgchin 等人发表艾司氯胺酮鼻喷雾剂治疗口服抗抑郁药物难治性抑郁症3期临床试验TRANSFORM-1的结果。该试验为共纳入346例口服抗抑郁药物难治性抑郁症患者。在改为使用其它口服抗抑郁药物的基础上按1：1：1随机氯胺酮鼻喷雾剂56 mg、84 mg或安慰剂每周2次，治疗4周。至第28天，艾司氯胺酮84 mg组MADRS评分比安慰剂组平均低3.2分（95% CI=-6.88, 0.45, P = .088），但未达到显著差异，艾司氯胺酮56 mg组MADRS评分比安慰剂组平均低4.1分（95% CI=-7.67, -0.49, P = .027）（Maggie Fedgchin., 2019）。

2019年，Vanina Popova等人发表艾司氯胺酮（Esketamine）鼻喷雾剂治疗口服抗抑郁药物难治性抑郁症3期临床试验TRANSFORM-2的结果。该试验为共纳入227名难治性抑郁症患者，在改为使用其它口服抗抑郁药物的基础上按1：1收受艾司氯胺酮鼻喷雾剂（56 mg或 84 mg）或安慰剂，每周2次，治疗4周。至第28天艾司氯胺酮组《蒙哥马利抑郁评定量表（MADRS）》比安慰剂组平均低4分（95% CI=-7.31, -0.64）。与安慰剂组相比，艾司氯胺酮组更容易出现精神解离、恶心、眩晕、味觉障碍和头晕，艾司氯胺酮组不良事件通常在给药后不久出现，并在给药后 1.5 小时消退（Vanina Popova., 2019）。

2019年，Ella J Daly等人发表艾司氯胺酮鼻喷雾剂预防口服抗抑郁药物难治性抑郁症复发的3期临床试验SUSTAIN-1的结果。该试验为共纳入297例在改为使用其它口服抗抑郁药物基础上使用艾司氯胺酮鼻喷雾剂（每周2次56 mg或 84 mg）实现稳定痊愈（MADRS降分小于12分，达到4周）或稳定缓解（MADRS降分≥50%，达到2周））的原口服抗抑郁药物难治性患者，患者在原口服抗抑郁药物基础上按1：1随机接受氯胺酮鼻喷雾剂或安慰剂继续治疗。实现稳定痊愈艾氯胺酮组和安慰剂组分别有24例（26.7%）和39例（45.3%）出现复发（P = .003），实现稳定缓解艾氯胺酮组和安慰剂组分别有16例（25.8%）和34例（57.6%）出现复发（P < .001）（Ella J Daly., 2019）。

2020年，Rachel Ochs-Ross等人发表艾司氯胺酮鼻喷雾剂治疗口服抗抑郁药物难治性老年抑郁症3期临床试验TRANSFORM-3的结果。该试验为共纳入346例口服抗抑郁药物难治性≥65岁抑郁症患者。在改为使用其它口服抗抑郁药物的基础上按1：1随机接受艾司氯胺酮鼻喷雾剂（起始剂量28mg，维持剂量28mg、56 mg或84 mg）或安慰剂每周2次，治疗4周。至第28天，艾司氯胺酮组MADRS评分比安慰剂组平均低3.6分（95% CI=-7.20,0.07, P = 0.059），未达到显著差异。对于65至74岁患者，艾司氯胺酮组MADRS评分比安慰剂组平均低4.9分（95% CI=-8.96, -0.89, P = 0.017），达到显著差异。对于≥75岁患者，艾司氯胺酮组MADRS评分比安慰剂组平均低0.4分（95% CI=-10.38, 9.50, P = 0.930），未达到显著差异。对于发病年龄<55岁患者，艾司氯胺酮组MADRS评分比安慰剂组平均低6.1分（95% CI=-10.33, -1.81, P =0.006），达到显著差异。对于发病年龄≥55岁患者，艾司氯胺酮组MADRS评分比安慰剂组平均增加3.1分（95% CI=--4.51, 10.80, P =0.006），未达到显著差异（Rachel Ochs-Ross., 2020）。

2019年，FDA批准艾司氯胺酮鼻喷雾剂Spravato，用于联合口服抗抑郁药物治疗难治性抑郁症（FDA., 2019）。由于氯胺酮存在被滥用的可能，并且存在镇静和解离（在记忆、自我意识、情感等功能上发生崩解）的风险，因此FDA要求患者必须在诊室内使用氯胺酮，并且用药物需要在诊室内滞留2个小时。

2020年，Vanina Popova等人发表艾司氯胺酮鼻喷雾剂治疗伴有自杀倾向重度抑郁的3期临床试验ASPIRE I的结果。该试验为共纳入226 例受试者。在标准治疗的基础上按1：1随机接受艾司氯胺酮鼻喷雾剂或安慰剂每周2次，治疗4周。至第28天，艾司氯胺酮组MADRS评分比安慰剂组平均降低3.8 分（95% CI=-6.56--1.09, P = .006）。比安慰剂组相比自杀倾向严重程度未见显著变化，0.0分（95% CI=-1.00--0.00, P =.107）（Vanina Popova., 2020）。

2020年，FDA批准氯胺艾司氯胺酮鼻喷雾剂Spravato与口服抗抑郁药联用，治疗患有急性自杀意念或行为的成人重度抑郁症（MDD）。

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