• 原研：Actinogen
• 原研商品名：Xanamem
• 分类：11β-HSD1抑制剂
• FDA批准日期：——

结构：

介绍：

UE2343（商品名Xanamem） 是由英国爱丁堡大学（University of Edinburgh）Corticrine公司开发的11β-HSD1抑制剂。2014年Actinogen收购Corticrine获得UE2343的开发权利。

UE2343是在化合物1基础进行优化得到的产物（Scott P Webster., 2017）。优化的目标是提高候选药物对于血脑屏障的通透性（使用CNS MPO进行评价），改善在大脑中的分布。对1氮杂双环3ʹ位的羟基和苯基进行替换后得到2-9。其中4（UE2343）和7表现出更高的血液和脑组织浓度。

ID	X	R	IC50 (nM) [n]	CNS MPO score	Plasma Cmax (ng·mL−1)	Brain Cmax (ng·mL−1)	Brain : plasma ratio
1	OH		22 ± 2 [2]	5.0	419 ± 28	29 ± 10	0.07
2	OH		26 ± 8 [3]	5.4	1270 ± 330	31 ± 12	0.02
3	OH		12 ± 0 [1]	5.0	115 ± 48	36 ± 12	0.31
4	OH		24 ± 15 [31]	5.2	1539 ± 657	173 ± 80	0.11
5	OH		37 ± 3 [2]	5.2	589 ± 161	19 ± 17	0.03
6		F	22 ± 10 [4]	5.4	399 ± 99	108 ± 54	0.27
7	F		7 ± 4 [5]	5.4	1526 ± 212	374 ± 184	0.24
8	CN		15 ± 0 [1]	5.6	291 ± 74	9 ± 3	0.03
9	CN		13 ± 3 [3]	5.3	230 ± 33	15 ± 1	0.07

对4和7进一步评价显示4对于肝微粒体更加稳定，生物利用度更高，并且对于hERG离子通道的影响更小。

Compound	4	7
Human 11β‐HSD1 IC 50 in HEK293 cells (nM) [n]	24 ± 15 [31]	7 ± 4 [5]
Liver microsomal stability (% parent at 30 min) [n]	Human	Human
	99 ± 1 [3]	51 ± 3 [3]
	Dog	Dog
	92 ± 5 [3]	74 ± 1 [3]
	Rat	Rat
	74 ± 1 [3]	45 ± 5 [3]
Pharmacokinetics in dog
Oral Cmax (ng·mL−1)	4590 ± 546	3100 ± 908
Cl (mL·min−1·kg−1)	4.68 ± 1.12	8.68 ± 2.03
t 1/2 (h)	2.79 ± 0.84	3.21 ± 1.61
Oral AUC(0➔∞) (ng.h·mL−1)	31 730 ± 3746	9208 ± 2005
% F	170 ± 40	90 ± 40
Plasma protein binding (% unbound) [n]	Human	Human
	30 ± 2 [2]	11 ± 2 [2]
	Dog	Dog
	44 ± 0 [1]	11 ± 0 [1]
	Rat	Rat
	26 ± 0 [2]	10 ± 1 [2]
Human hERG IC 50 (μM) [n]	>30 ± 0 [2]	3.1 ± 0.6 [2]
Aqueous solubility at pH 7.4 (mg·mL −1 ) [n]	0.200 ± 0 [1]	0.006 ± 0 [1]

PET CT显示阿尔茨海默症受试者使用UE2343 10mg/天，即可在阿尔茨海默病和认知正常个体中达到较高的脑组织11β-HSD1占用率（Victor L Villemagne., 2024）。

2024年，Jack Taylor等人发表了Xanamem®治疗轻度阿尔茨海默病的2期临床试验结果。Xanamem®在改善34 例血浆pTau181>6.74pg/mL的轻度阿尔茨海默病患者《临床痴呆评分箱（CDR-SB）》评分方面，与安慰剂相比相对降低0.6（p=0.09），显示出治疗潜力。同时该试验显示血浆pTau181>6.74pg/mL（H）的患者比pTau181≤6.74pg/mL（L）进展速度更快（Jack Taylor., 2024）。

2024年8月12日，Actinogen Medical公布了Xanamem治疗重度抑郁症合并认知功能障碍2a期临床试验XanaCIDD 的研究结果。至第6周治疗结束，165名至少接受一次治疗评估患者《蒙哥马利抑郁评定量表（MADRS）》评分，Xanamem组改善1.5分，标准化治疗效应（Cohen’s d， Cd）= 0.24，p = 0.11。在治疗结束的第四周，MADRS改善2.7分，Cd = 0.43，p = 0.02达到显著差异。81名抑郁症状较轻患者，在治疗结束时，MADRS改善3.6分，Cd = 0.88，p = 0.02达到显著差异。在治疗结束的第四周，MADRS改善3.6分，Cd = 0.87，p = 0.03。31名Xanamem单药治疗患者MADRS改善4.3 分，Cd = 0.64，p = 0.06。在该试验主要指标，三项关于注意力和工作记忆《CogState量表》计算机化认知测试注意力综合评分方面，Xanamem组尽管得到在大幅改善，但与安慰剂组相比未达到显著差异（Xanamem组和安慰剂组分别平均0.3 和0.4分）。安慰剂组出乎意料的改善作用，削弱了两组之间的差异。在试验期间Xanamem 安全性和耐受性良好，与之前的试验结果相一致（Actinogen., 2024）。

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