• 替尔泊肽

1902年促胰液素（Secretin）的发现，开启了探索肠道对胰腺分泌激素作用影响的大门。1906年受到促胰液素的启发，Moore B 推测肠道内含有一种通过作用胰腺调节血糖的激素。1929年La Barre从肠道黏膜提取物中分离纯化出具有降糖作用的物质，并称之为肠促胰岛素（Incretin）。受到同时代胰岛素巨大成功的影响，此后30年关于肠促胰岛素的研究，停滞不前。

1964年两个研究团队，分别报道了口服葡萄糖比注射葡萄糖更能促进胰岛素的分泌，肠促胰岛素这种已被忘记的激素，再次进入研究者的视线。第一种肠促胰岛素GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）于1971年通过蛋白质纯化技术和氨基酸测序技术分离确认，但后续的研究显示，GIP对于健康人具有促进胰岛素分泌的作用，但对于2型糖尿病患者的作用有限。

1983-1987年建立在DNA重组技术的基础上发现了第二种肠促胰岛素——GLP-1（胰高血糖素样肽-1）。对比琵琶鱼和哺乳动物的胰高血糖素（Glucagon）原基因cDNA，研究人员发现哺乳动物还会表达两种与胰高血糖素相类似的多肽，这两种多肽被称为GLP-1和GLP-2。通过人胰高血糖素原基因cDNA的序列可以预测GLP-1由37个氨基酸残基组成。通过对比GLP-1（1-37）和剪切后的GLP-1（7-37）对于胰岛细胞的影响，推测GLP-1（1-37）由剪切后的GLP-1（7-37）发挥作用。对于GLP-1（1-37）氨基酸序列进一步分析显示，除了N端6个氨基酸残基会在细胞内发生剪切外，C端最后一个甘氨酸（G）也会被剪切，因此预测人体内源性GLP-1实际是由30个氨基酸残基（7-36）组成的多肽。两种剪切形式的GLP-1（7-36）和GLP-1（7-37）生物等效。

之后的研究确认了GLP-1具有三个重要作用：葡萄糖浓度依赖性促进胰岛素分泌；通过抑制胰高血糖素分泌，抑制肝糖原分解；抑制胃和胰腺消化液的分泌以及胃的蠕动排空。以上作用提示GLP-1受体激动剂，有望成为是一种不易引起低血糖并且具有降低体重作用的2型糖尿病治疗药物。

随着GLP-1药物陆续上市，并取得巨大成功。在GLP-1的基础上，通过多作用靶点，开发降糖和减肥作用更强的药物，成为一倍受关注的开发路径。由于GLP-1和GIP部分同源，首先值得考虑的是开发GLP-1/GIP双受体激动剂。GIP和GLP-1的受体不同，都具有葡萄糖依赖性促进胰岛素分泌的作用，实验显示同时激动GIP受体能够增强激动GLP-1受体后产生的包括降低血糖及减重方面的治疗作用。

药物

氨基酸序列

1

10

20

30

GLP-1（7-37）

H

A

E

G

T

F

T

S

D

V

S

S

Y

L

E

G

Q

A

A

K

E

F

I

A

W

L

V

K

G

R

G

GIP

Y

A

E

G

T

F

I

S

D

Y

S

I

A

M

D

K

I

H

Q

Q

D

F

V

N

W

L

L

A

Q

K

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