• 原研：诺和诺德（Novo Nordisk）
• 原研商品名：卡格列肽
• 分类：胰淀粉样多肽受体激动剂
• FDA批准日期：——

结构：

介绍：

卡格列肽（Cagrilintide）是Novo Nordisk诺和诺德在胰淀粉样多肽受体普兰林肽（Pramlintide）的基础上开发的胰淀粉样多肽受体和降钙素受体双激动剂。

胰淀粉样多肽（Amylin）是一种由37个氨基酸组成的多肽，储存在胰岛β细胞中，和胰岛素一同分泌。其对于胰岛α细胞分泌的胰高血糖素具有负向调节作用。Amylin能够有减少胃的排空并产生饱胀感，从而减少食物的摄入。Amylin水溶性差，具有聚集倾向，可聚集形成的具有细胞毒性的淀粉样蛋白，在胰岛素抵抗、β细胞衰竭均发挥作用。由于大鼠胰淀粉样多肽，不发生聚集，不会形成淀粉样蛋白，普兰林肽（Pramlintide）在人胰淀粉样多肽的基础上，引入了大鼠胰淀粉样多肽的对应结构，增加肽链的亲水性，避免肽链发生聚集。

普兰林肽半衰期短，只有20-45分时，需要一天多次给药。尽管临床试验显示试验普兰林肽具有减重作用，但作用相对温和。由于最初在GLP-1受体激动剂利拉鲁肽的基础上开发司美格鲁肽的目的，只是为了延长作用时间，但带来了作用更强的意外收获，因此采用类似于司美格鲁肽的脂肪酸演化手段，不仅有望能够延长普兰林肽的作用时间，也有望增强普兰林肽的作用效果。

普兰林肽通过增加肽链的水溶性，防止肽链出现聚集。在普兰林肽的基础上进行脂肪酸演化，又会重新增加了肽链的脂溶性，增加肽链聚集风险。此外，普兰林肽肽链第14位的天门冬酰胺残基在pH中性的条件下，易发生脱氨反应，因此需要对普兰林肽的肽链结构进行进一步优化。

胰淀粉样多肽属于降钙素基因相关肽家族，与降钙素存在同源性，对鲑鱼降钙素的研究也显示，其作用于降钙素受体的同时也激动了胰淀粉样多肽受体。受到鲑鱼降钙素肽链第8位和第18位残基之间形成盐桥结构，有助于稳定肽链结构的启发。通过第14位的天门冬酰胺残基替换成谷氨酸（E）残基，并将第17位缬氨酸（V）替换成精氨酸（R），防止天门冬酰胺残基发生消氨反应的同时，使谷氨酸与精氨酸之间形成盐桥结构，稳定了肽链结构，有助于阻止肽链聚集。此外，将C端（第37位）换成了与鲑鱼降钙素C端相同的脯氨酸（P），一方面有助于防止肽链聚集，另一方面也有助于增强与降钙素受体的结合能力。由于降钙素也能够产生饱胀感，因此协同激动胰淀粉样多肽受体和降钙素受体可以发挥协同作用

在脂肪酸链衍化位置的选择上，研究显示，选择肽链的N端对药效的影响最小，因此卡格列肽选择在 N端引入和司美格鲁肽相似的，通过γ-谷氨酸（γGlu）连接子接入脂肪酸链结构，来延长药物的作用时间。

2021年发表的Ⅱ期临床试验显示，卡格列肽（4.5mg）按周给药治疗26周的减重效果（10.8%）优于利拉鲁肽（3mg 9.0%）。尽管卡格列肽的减重效果仅略优于利拉鲁肽，但考虑到卡格列肽的作用机制不同于GLP-1受体激动剂类药物，与GLP-1受体激动剂类药物联用可以发挥出更好的协同作用。

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