• 原研：Zealand Pharma
• 原研商品名：——
• 分类：胰淀粉样多肽受体激动剂
• FDA批准日期：——

结构：

介绍：

Petrelintide（研发代号ZP8396）为Zealand Pharma开发的肽类胰淀粉样多肽（Amylin）受体激动剂，属于Amylin的结构类似物。

Petrelintide将Amylin第1位的赖氨酸（K）残基替换成结构相似的精氨酸（R）残基，并通过γGlu连接子引入含20个碳原子的二元脂肪酸链。脂肪酸链有助于Petrelintide与血浆蛋白可逆性结合，延长体内的作用时间。Petrelintide将Amylin第2位和第7位的半胱氨酸（C）残基分别替换成天冬门氨酸（D）和赖氨酸（K）残基，天冬门氨酸（D）残基和赖氨酸（K）之间形酰氨桥，替代原两个半胱氨酸（C）残基形成的二硫键。由于Amylin第14位的天门冬酰胺（N）残基会发生消氨反应，Petrelintide将其替换成非天然氨基酸2-氨基己二酸（X）残基，并将第18位组氨酸（V）换成精氨酸（R）残基。2-氨基己二酸残基与精氨酸残基之间能够形成盐桥结构，有助于稳定了肽链结构，阻止肽链发生聚集。此外，Petrelintide将Amylin第3位的天门冬酰胺（N）残基替换成甘氨酸（G）残基，Amylin第10位的谷氨酰胺（Q）残基替换成相似的谷氨酸（E）残基，第17位的缬氨酸（V）替换成谷氨酰胺（Q）残基、删除Amylin第21和22位的天门冬酰胺（N）残基，并第24的甘氨酸（G）残基替换成非天然氨基酸甲基甘氨酸（G）残基，第26位异亮氨酸（I）残基替换成非天然氨基酸甲基异亮氨酸（I）残基，第31位天门冬酰胺（N）残基替换成相似的谷氨酸（E）残基，第37位酪氨酸（Y）残基替换成非天然氨基酸羟基脯氨酸（P）残基。通过上述修饰，延长了Petrelintide在体内的作用时间，避免发生聚集。

药物	结构					X:2-氨基己二酸
Amylin	KCNTA	TCATQ	RLANF	LVHSS	NNFGA	ILSST	NVGSNTY
Petrelintide	RDGTA	TKATE	RLAXF	LQRSS	FGA	ILSST	EVGSNTP
	R: R-γGlu-C20 Diacid

动物试验显示，Petrelintide与GLP-1受体激动剂利拉鲁肽（Liraglutide）相比能够更有效减少高脂肪餐的摄入和降低体重，并且Petrelintide主要降低脂肪组织，对于瘦肉组织的影响较小（BILL VESTERGAARD., 2024; BILL VESTERGAARD., 2024）。

1期剂量和多剂量临床研究纳入56名平均BMI=25.6 kg/m2的健康受试者。试验显示Petrelintide耐受性良好，Petrelintide常见的不良事件包括食欲下降、恶心和呕吐，在试验期间无受试者出现重度和严重不良事件，无受试者由于不良事件停药，在多剂量临床试验中无患者报告出现中度胃肠道不良事件（JON GRIFFIN., 2024）。

2024年6月20日，Zealand Pharma公布了Petrelintide 1b期多剂量递增（MAD）试验第2部分试验中期研究数据。该试验共纳入48名（约80%为男性）受试者，受试者中位数年龄为49岁，基线中位数BMI为29 kg/m2，按3：1随机接受三个剂量队列的Petrelintide或安慰剂，每周一次。至第16周，Petrelintide最高剂量组较基线平均体重下降8.6%，而安慰剂只下降1.7%。在试验期间Petrelintide耐受性良好，没有出现重度或严重不良事件（AE）。除一名受试者报告两次中度不良事件，包括恶心和呕吐，并在第三剂后停止治疗之外，所有胃肠道（GI）不良事件均为轻度。没有其他受试者因为不良事件而停止治疗，也没有其他受试者报告呕吐。两例患者报告腹泻，均为轻度。Petrelintide组16.7-33.3%受试者报告了恶心，安慰剂组为16.7%。少数参与者报告出现注射部位反应，均为轻度。未检测到出现抗药抗体（Zealand Pharma., 2023）。

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