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       阿尔茨海默症（AD）主要的病理表现为β淀粉样蛋白在神经元外的异常沉积形成的斑块，以及随后发生的Tau蛋白异常磷酸化引起的神经元纤维纠缠。β淀粉样蛋白主要由神经细胞产生，由淀粉样蛋白前体（APP）经分步切割成长度分别含30-51个氨基酸残基的多肽，并释放到细胞外，这些多肽被称为β淀粉样蛋白（Aβ）多肽。最常见的Aβ多肽为Aβ₄₀和Aβ₄₂。Aβ₄₀含40个氨基酸，不易发生自身聚集。Aβ₄₂含42个氨基酸比Aβ₄₀在肽链的C端多一个异亮氨酸（I）和丙氨酸（C）残基，水溶性差于Aβ₄₀，容易发生聚集。AD患者的β淀粉样蛋白斑块，主要由Aβ₄₂组成，部分以Aβ₄₂为主，含有少量的Aβ₄₀。

Aβ₄₂

       由于存在血脑屏障，中枢神经系统（CNS）的免疫反应与CNS之外的全身系统免疫反应相对独立，并且Aβ₄₂属于大分子，不认为能够通过血脑屏障，因此在 1998年Elan制药的Dale Schenk通过实验改写人们的认识之前，没有多少人相信，Aβ₄₂可为作为疫苗进行接种，来预防和逆转PDAPP转基因小鼠的β淀粉样蛋白斑块。PDAPP转基因小鼠是Athena Neurosciences雅典娜神经科学（1996年并入Elan）和Eli Lilly 礼莱合作开发的阿尔茨海默症的动物模型，能够过表达基因突的APP（由苯丙氨酸残基替换第717位的缬氨酸残基），逐渐在大脑多区域出现与AD相似的病理表现。最初出于好奇，Schenk把Aβ₄₂注射给6周大幼年PDAPP小鼠，结果十分惊人，Aβ多肽接种基本阻止了小鼠成年后出现的β淀粉样蛋白斑块。发现Aβ多肽接种可以预防β淀粉样蛋白斑块的作用后，Schenk开始尝试使用Aβ多肽接种治疗AZ模型小鼠。Schenk选择11个月大的成年PDAPP小鼠进行实验，结果也同样惊人，接种2个月后，β淀粉样蛋白斑块的体积得到缩小。Schenk的好奇和努力成功开启了AD免疫治疗研究的序幕。2000年《Nature》杂志上分别了发表了加拿大多伦多大学（University of Toronto）Christopher Janus和美国南佛罗里达大学（University of South Florida）Dave Morgan的实验结果，分别证实Aβ免疫治疗不仅可以阻止和缩小β淀粉样蛋白斑，还可以改善AZ模型小鼠的认知和记忆功能。

       尽管Aβ多肽疫苗有望实现减少β淀粉样蛋白斑块，但由于出现脑膜脑炎和加速大脑皮层萎缩，也使得这一类药物的开发逐渐陷入停滞。

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