• 原研：Wyeth
• 原研商品名：AN-1792
• 分类：Aβ多肽疫苗
• FDA批准日期：——

结构：

介绍：

       1998年Elan制药的Dale Schenk使用β淀粉样蛋白多肽42（Aβ₄₂）诱导产生抗体，实现预防和逆转AD模型小鼠的β淀粉样蛋白斑块，开启了AD免疫治疗研究的序幕。在此基础上，Elan和惠氏Wyeth-Ayerst合作，启动AD治疗疫苗AN-1792的临床试验。AN-1792由Aβ₄₂加入QS-21免疫佐剂制备而成。QS-21来源于南美皂树树皮中的皂苷，可增强机体对抗原的免疫反应。

       鉴于AN-1792的1期试验未见明显的不良反应，Elan和Wyeth-Ayerst迅速开启了AN-1792的2期试验项目AN1792 (QS-21)-251，但在298名受试患者中，有18名患者陆续出现脑膜脑炎，Elan不得不中止AN-1792的后续开发。尽管AN-1792项目提前中止，但对于AN-1792已接种者的后续研究，为AD免疫治疗研究揭示出更多有意义的信息。

       2003年英国南安普顿大学（University of Southampton）James A.R. Nicoll在《Nature Medicine》4月期杂志上发表了1例接种AN-1792后，发生脑膜脑炎患者的尸检结果。该病例为72岁女性，接受过5次接种，在最后一剂接种6周后出现脑膜炎，并在接种12个月后死于肺栓塞。尸检结果显示，患者大脑中的β淀粉样蛋白斑块显著减少，发生炎症部位被T淋巴细胞浸润，提示患者出现的脑膜脑炎由激活的T淋巴细胞引起。

       同年，美国哈佛大学医学院布列根和妇女医院的Alon Monsonego在8月期《The Journal of Clinical Investigation》上发表的论文显示，T淋巴细胞主要结合于Aβ多肽肽链的16-33位。两年后Dale Schenk团队在2005年9月期《Neurology》上发表的论文证实，Aβ₄₂接种者产生的抗体主要识别Aβ₄₂的N端序列1-8位，Aβ₄₂的N端序列有望用于开发不激活T细胞的AD治疗疫苗。

       对AN-1792接种者的后续研究，也验证了免疫治疗的有效性。2009年AN1792 (QS-21)-251临床研究项目研究团队法国图卢兹大学（Toulouse University）中心医院的Bruno Vellas在4月期《Current Alzheimer research》发表了AN-1792的长期随访结果。首次接种平均4.6年后，滴度≥1:2200的抗体阳性反应者《痴呆残疾评估量表DAD》评分下降幅度和《痴呆残疾评估量表Dependence Scale》评分显著低于安慰剂对照组。十年之后，英国南安普顿大学（University of Southampton）的James A.R. Nicoll在2019 年7月期《Brain》发表了AN-1792长达14的随访结果，在AN-1792接种患者最终去世后，尸检结果显示88%接种患者大脑中的斑块得到有效清除，并且患者抗体的滴度越高，斑块的体积越小。

       AN-1792初步验证了免疫治疗有效性的同时，也暴露了免疫治疗存在的潜在问题。英国神经内科研究所的N.C. Fox在2005年5月《Neurology》发表的大脑核磁共振成像（MRI）结果显示，滴度≥1:2200的抗体阳性反应者在接种12个月后大脑皮层的萎缩程度显著高于安慰剂。

       AN-1792是第一个进入临床试验的AD治疗疫苗药物，尽管失败，其开启了AD免疫治疗的先河，我们终将迎来AD的免疫治疗时代。

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