• 原研：GlaxoSmithKline
• 原研商品名：——
• 分类：抗CD3抗体
• FDA批准日期：——

结构：

介绍：

       1991年英国剑桥大学（Cambridge University）的Herman Waldmann研究团队在鼠源性抗CD3抗体YTH12.5的基础上开发了一种人鼠嵌合的IgG1抗体。抗CD3抗体对T细胞的作用具有双重性，抑制T细胞的同时，其Fc端可被单核吞噬细胞等免疫细胞的Fc受体识别，导致促进T细胞活化和炎症因子TNF-α等大量释放，发生可能致命的细胞因子释放综合征（CRS）。因此之后Waldmann研究团队对嵌合抗体做了进一步优化。IgG1重链的第297位的天冬酰胺（Asn）残基会发生糖基化修饰，使IgG1抗体易被Fc受体识别。因此，Waldmann研究团队尝试用其它氨基酸替代第297位的Asn，以阻止嵌合抗体被Fc受体识别。与另一个抗CD3抗体药物Teplizumab相似，改造后的嵌合抗体（第297的Asn用丙氨酸Ala替换），通过肾移植患者的临床试验，初步验证了人体的安全性和有效性。

       2005年比利时布鲁塞尔自由大学（Vrije Universiteit Brussel）的Bart Keymeulen发表了该改造后的嵌合抗体（ChAglyCD3）首次针对新发1型糖尿病（T1DM）患者的2期临床试验结果。ChAglyCD3能够更好的维持了胰岛β细胞的功能，但也发现ChAglyCD3会引起中度的流感样症状以及由EB病毒感染引发的暂时单核细胞增多症。此时ChAglyCD3R，由TolerRx进行商业开发，开发编号为TRX4。

       2006年TRX4获得美国FDA治疗新发T1DM的孤儿药认定，2007年葛兰素史克GlaxoSmithKline与TolerRx签订协议，获得授权共同开发TRX4（Otelixizumab）。受可能引起EB病毒感染问题影响，2008年和2010年TolerRx分别启动了小剂量（3.1mg）Otelixizumab针对岁新发T1DM患者的3期临床试验DEFEND-1和DEFEND-2。2011年GlaxoSmithKline和TolerRx发布公告，Otelixizumab在DEFEND-1试验的主要指标C肽变化水平未达到试验终点，DEFEND-1和DEFEND-2随之中止。

       2014年GlaxoSmithKline重新发起了一项1/2期临床试验，用于评价Otelixizumab在9mg、18m以及27mg剂量下治疗新发T1DM的安全性和有效性。2021年Keymeulen在2期《Diabetologia》发表了该项试验的结果。18mg和27mg组中部分患者出现有症状的EB病毒感染，而9mg剂量组尽管无患者出现有症状的EB病毒感染，但仍有部分患者的EB病毒水平高于最低检测线。

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