• 替利珠单抗
• Otelixizumab

       20世纪70年代哈佛医学院（Harvard Medical School）的Stuart F. Schlossman为了研究T细胞的功能和演化，引入了英国剑桥（Cambridge）大学Georges Khler和Cesar Milstein开发的杂交瘤技术，来筛选作用于T细胞的单克隆抗体。1979年Schlossman的研究团队筛选出3种鼠源性T细胞单克隆抗体OKT1、OKT3和OKT4。之后的相关研究显示OKT3是一种IgG2a抗CD3抗体，OKT3的Fab（抗原结合段）端可以特异性和T细胞受体（TCR）复合体中CD3ε链结合，起到抗T细胞的作用，而OKT3的Fc端能够被单核吞噬细胞等免疫细胞的Fc受体识别，并激活和OKT3结合的T细胞。在高浓度时，OKT3主要表现为抑制T细胞活化，在低浓度下OKT3主要表现为激活T细胞。1986年Muromonab-cd3（OKT3）被美国FDA批准用于器官移植，成为第一个被FDA批准单克隆抗体药物。用于抑制T细胞引起的免疫排斥反应。

       OKT3对于免疫的抑制作用，促使研究人员探索OKT3能否用于与自身免疫有关的疾病。1989年法国奈凯儿医院（Hôpital Necker）医院的L. Chatenoud和J F Bach在7月期《Lancet》上发表了OKT3在7名1型糖尿病（T1DM）患者上的初步测试结果，初步探索了OKT3对于T1DM的安全性。同年美国科罗拉多大学医学院（University of Colorado School of Medicine）的A R Hayward在《Journal of immunology》在9月期发表的论文显示，新生非肥胖糖尿病（NOD）模型小鼠注射抗CD3抗体可以降低8周龄及8月龄NOD小鼠胰岛炎和糖尿病的发生率。1994年Chatenoud和Bach在《Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America》1月发表了抗CD3抗体在成年NOD小鼠上的实验结果，抗CD3抗体能够显著减缓环磷酰胺诱导成年NOD小鼠的胰岛炎和糖尿病的发展程度，如果在成年NOD小鼠糖尿病发病7天内使用抗CD3抗体，可以实现小鼠的血糖恢复正常。

       尽管如此，OKT3在T1DM的方面应用，受到两方面的制约。一方面，OKT3可能引起致命的细胞因子释放综合征（CRS），表现为疲劳、头痛、肌肉和关节疼痛、皮疹、恶心、心动过速、低血压和发烧。CRS的发生与OKT3的Fc段识别Fc受体，并促进T细胞活化和炎症因子TNF-α等大量释放有关。另一方面，OKT3为鼠源性抗体在多次使用后可以诱导产生抗OKT3抗体，影响OKT3的继续使用。因此，抗CD3抗体的开发除了需要实现人源化之外，还需要实现抗体的Fc端不被Fc受体实别。

       2015年美国年青少年糖尿病基金会（JDRF）、内分泌学会（TES）和美国糖尿病协会（ADA）共同制定了T1DM的分期标准，将T1DM分为三期。

       1期：2种或2种以上的胰岛自身抗体呈阳性，血糖在正常范围内；

       2期：β细胞不足致血糖控制不佳，尚无明显临床症状；

       3期：患者出现明显的临床症状和糖尿病特征，包括多尿、多饮、体重下降、疲劳及尿病酮症酸中毒（DKA）。

       2期患者5年内出现临床症状的风险约为75%，5年后则接近100%。

       T1DM的分期标准的推出，为抗CD3抗体药物的研发，提供了重要标准和依据。

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