• 原研：Sanofi|Provention
• 原研商品名：Tzield
• 分类：抗CD3抗体
• FDA批准日期：2022年11月27日

结构：

介绍：

       2000年美国芝加哥大学（University of Chicago）Jeffrey A. Bluestone的研究团队在2月期《Cellular Immunology》上发表的论文介绍了他们开发的人源化OKT3抗体的修饰抗体，其中包括hOKT3_γ1 (Ala-Ala)。OKT3属于抗CD3抗体，且有抗T细胞作用。OKT3为鼠源性抗体，易产生抗OKT3抗体，丧失疗效，OKT3对T细胞的作用具有双重性，还会表现出促进T细胞的活化。其Fc端可被单核吞噬细胞等免疫细胞的Fc受体识别，进而促进T细胞活化和炎症因子TNF-α等大量释放，导致发生可能致命的细胞因子释放综合征（CRS）。为子防止发生CRS，Bluestone的研究团队对OKT3人源化IgG1和IgG4抗体的Fc的第234位、235位或318位段进行修饰，使用丙氨酸（Ala）代替原来的氨基酸残基。在多修饰产物中筛选出第234位、235位OKT3人源化IgG1抗体修饰物hOKT3_γ1 (Ala₂₃₄-Ala₂₃₅)。hOKT3_γ1 (Ala-Ala)与Fc受体的两个亚型FcγRⅠ和FcγRⅡ和结合能力比修饰前分别下降了100多倍，并且hOKT3_γ1 (Ala-Ala)与血清补体系统的C1q也缺乏结合能力，从而避免与C1q结合后介导发生补体依赖的细胞毒性（CDC）反应。

       1998年hOKT3_γ1 (Ala-Ala)选择在7名肾移植患者开展1期临床试验，试验结果初步确认了hOKT3_γ1 (Ala-Ala)在免疫抑制方面的安全性和有效性。1999年美国哥伦比亚大学（Columbia University）的Kevan C Herold启动了hOKT3γ1 (Ala-Ala)治疗1型糖尿病（T1DM）的1/2期临床试验，并在2002年5月期《The New England journal of medicine》和2005年6月期《Diabetes》上发表第1年和第2年的治疗随访结果。Herold的试验初步显示对于6周内确诊的T1DM新患者，接受14天hOKT3_γ1 (Ala-Ala)治疗后，无论是1年还是第2年的糖化血红蛋白（HbA1c）和胰岛素日使用量都显著低于对照组，提示hOKT3_γ1 (Ala-Ala)能够保护胰岛β细胞，减缓T1DM患者胰岛素分泌水平的持续下降。

       2005年MacroGenics公司和Herold会谈后，获得授权进行hOKT3_γ1 (Ala-Ala)的后续商业开发，项目开发编号为MGA031。MGA031于2006年获得美国FDA治疗新发T1DM的孤儿药认定（ODD），并于同年进入2/3期临床试验（Protégé），用于评估MGA031对于12周内新确诊T1DM患者的临床疗效。2007年10月MacroGenics和Eli Lilly签订协议，共同推进MGA031的商业开发。2010年Eli Lilly公布了Protégé试验的第1年随访结果，由于1年随访的主要终点指标HbA1c<6.5%并且胰岛素日剂量<0.5 U/kg的患者占比，Teplizumab组比与安慰组相比未见显著差异，Protégé试验未达到主要疗效终点。

       尽管MacroGenics和Eli Lilly暂停了Teplizumab后续试验，Herold在美国国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所（NIDDK）的资助下，针对2种或2种以上的胰岛自身抗体呈阳性，血糖控制不佳，尚无明显临床症状的T1DM的高风险人群启动了Teplizumab预防T1DM的2期临床试验（At-Risk）。2015年美国年青少年糖尿病基金会（JDRF）、内分泌学会（TES）和美国糖尿病协会（ADA）共同制定了1型糖尿病（T1DM）的分期标准。为T1DM预防药物的临床试验设计提供了理论依据。2018年基于Teplizumab预防T1DM的初步结果，Provention从MacroGenics和Eli Lilly购买了Teplizumab的开发权益。2019年Heroldd在6月期《The New England journal of medicine》上发表了Teplizumab预防T1DM的2期临床试验结果。76名入组患者中，Teplizumab组第一年T1DM的确诊率为7%，而安慰剂对照组为44%。2021年在3月期 《Science Translatinal Medicine》上发表了Teplizumab（TN-10）长期随访结果，Teplizumab组T1DM的发生率为45%，远低于对照组的78%，Teplizumab组T1DM的发病中位数为59.6个月，也远高于安慰剂对照组27.1 个月。

       2021年5月FDA的专家咨询委员会10比7投票建议FDA批准Teplizumab（Tzield）。2021年6月FDA根据专家咨询委员会投票中的反对意见，要求Provention充补额外的药代动力学/药效学（PK/PD）数据。

       2022年10月6日Sanofi赛诺菲与Provention的签订协议，以2千万美元预付款的形式获得Teplizumab授权的独家优先谈判权，并承诺向Provention股权投资3.5 千万美元（Sanofi., 2022）。

       2022年11月27日，FDA批准根据Provention补充的PK/PD数据，批准Tzield用于延缓T1DM病进入第3期（症状期）。

       2023年3月13日Sanofi宣布以29亿美元的价格收购Provention，将Teplizumab囊括于Sanofi的旗下（Sanofi., 2023）。

       2023年10月18日Teplizumab对于新发T1DM的β细胞保护作用3期临床结果在《The New England Journal of Medicine》发表。PROTECT试验结果显示，在研究终点Teplizumab治疗组的C肽水平显著高于安慰剂组，平均高出0.13 pmol/mL。Teplizumab组94.9%的受试者能够维持C肽峰值水平≥0.2 pmol/mL，而安慰剂组为79.2%（p<0.001）（Eleanor L Ramos., 2023）。

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