• 原研：Amgen|Arrowhead
• 原研商品名：——
• 分类：小干扰RNA
• FDA批准日期：——

结构：

介绍：

Olpasiran（研发编号ARO-LPA）是由Arrowhead利用其自身siRNA技术平台，从108个候选小干扰RNA（siRNA）序列中筛选，开发的GalNAc-siRNA缀合物类小干扰RNA（siRNA）。

siRNA进入目标细胞后，被装载成RNA诱导沉默复合体（RISC），并释放出正义链。RISC通过反义链识别目标mRNA（信使RNA），将mRNA切割成片断，阻止mRNA的表达，实现沉默目标基因。Olpasiran能够特异性阻止LPA基因表达，抑制载脂蛋白A（ApoA）合成。发挥降低脂蛋白Lp(a)的作用。与Alnylam公司将N-乙酰半乳糖胺（N-Acetylgalactosamine，GalNAc）通过连接子（Linker）引入正义链的3ʹ端不同，Arrowhead将GalNAc引入5ʹ端。GalNAc是去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）的配体，能够与肝细胞表面的ASGPR结合，通过胞吞作用进入胞内体（Endosome）实现GalNAc-siRNA的内化。

Olpasiran正义链和反义链的两端使用硫代磷酸酯取代磷酸酯，RNA双链中的核糖由2ʹ-甲氧基（2ʹ-OMe）核糖并杂合2ʹ-脱氧-2ʹ-氟（2ʹ-F）核糖替换，在正义链3ʹ末端混杂一个通过3ʹ端连接的脱氧核糖腺嘌呤（dA）。经过结构修饰，Olpasiran有望实现3个月或半年给药一次。

2016年9月安进（Amgen）公司与Arrowhead签署协议，以3000万美元加21.5亿股权投资形式的预付款，以及总计6.17亿的里程碑和后续股权投资，获得Olpasiran的全球独家开发权利（Amgen., 2016）。

2018年8月Arrowhead宣布，基于Amgen启动Olpasiran（研发编号改为AMG 890）的1期临床试验，Arrowhead获得1000万美元里程碑付款（Arrowhead., 2018）。

2020年7月Arrowhead宣布，基于Amgen启动Olpasiran（AMG 890）的2期临床试验，Arrowhead获得2000万美元里程碑付款（Arrowhead., 2020）。

2020年11月期《The New England Journal of Medicine》发表了Olpasiran的2期临床试验OCEAN[a]-DOSE结果。在治疗36周后，Olpasiran的4个剂题组，包括10mg每12周一次剂题组、75mg每12周一次剂题组、225mg每12周一次剂题组、225mg每24周一次剂题组，Lp(a)的降幅分别达到70.5%、97.4%、101.1%和100.5%（Michelle L O'Donoghue., 2022）。

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