• 原研：Silence
• 原研商品名：——
• 分类：小干扰RNA
• FDA批准日期：——

结构：

介绍：

Zerlasiran（研发编号SLN360）是由Silence开发的GalNAc-siRNA缀合物类小干扰RNA（siRNA）。

siRNA进入目标细胞后，被装载成RNA诱导沉默复合体（RISC），并释放出正义链。RISC通过反义链识别mRNA（信使RNA），将mRNA切割成片断，阻止mRNA的表达，实现沉默目标基因。Zerlasiran能够特异性阻止LPA基因表达，抑制载脂蛋白A（ApoA）合成。载脂蛋白A是脂蛋白Lp(a)的组成成分，抑制载脂蛋白A的合成，会造成脂蛋白Lp(a)水平降低。与Arrowhead公司的技术相类似，Silence也是通过连接子（Linker）将N-乙酰半乳糖胺（N-Acetylgalactosamine，GalNAc）引入正义链的5ʹ端。GalNAc是去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）的配体，能够与肝细胞表面的ASGPR结合，通过胞吞作用进入胞内体（Endosome）实现GalNAc-siRNA的内化。由于使用的技术平台不同，各公司选择的Linker并不相同。

Zerlasiran正义链和反义链的两端使用硫代磷酸酯取代磷酸酯，RNA双链中的核糖由2ʹ-甲氧基（2ʹ-OMe）核糖并杂合2ʹ-脱氧-2ʹ-氟（2ʹ-F）核糖替换。经过结构修饰，Olpasiran有望实现3个月或半年给药一次。

2022年5月期《JAMA》发表了Zerlasiran的1期临床试验实验结果。结果显示Zerlasiran的耐受性良好，300 mg和600 mg剂量组降低Lp(a)的幅度可达96%和98%（Steven E Nissen., 2022）。

2024年3月13日Silence Therapeutics发布Zerlasiran 2期临床试验第36周研究数据。与基线相比，两种剂量的Zerlasiran中位数降低脂蛋白Lp(a)的幅度达到或超过90。该2期研究共纳入178 名基线脂蛋白Lp(a)≥125nmol/L并伴有动脉粥样硬化性心血管疾病高风险患者。患者Lp(a) 中位数基线约为 215 nmol/L,，随机接受每16周300mg、每24周300mg、每24周450m或安慰皮下注射给药（Silence Therapeutics., 2024）。

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