2026年3月25日，《新英格兰医学杂志NEJM》在线发表了安斯泰来（Astellas）Setidegrasib用于经治晚期KRAS G12D突变非小细胞癌（NSCLC）患者和胰腺癌患者1期临床试验的研究结果。

45名KRAS G12D突变NSCLC患者接受Setidegrasib 600mg每周静脉注射一次，部分缓解率为36%（95% CI, 22–51），中位无进展生存期为8.3个月（95% CI, 4.1–尚未达到），预估12个月生存率为 59%（95% CI, 40–74）。21名转移性胰导管腺癌接受Setidegrasib 600mg每周静脉注射一次作为2线或3期治疗的缓解率为24% （95% CI, 8–47），中位无进展生存期为3.0 个月（95% CI, 1.4–6.9），中位总生存期为10.3个月（95% CI, 4.2–13.0）。在安全性方面，76名接受Setidegrasib 600mg治疗的患者≥3级不良事件的发生率为42%，治疗相关不良事件的发生率为93%，最常见不良事件为短暂性输注反应（80%）和恶心（30%），2例患者由于不良事件导致停药。

KRAS G12D变异是胰腺癌最常见的KRAS基因替代性突变，也是仅次于非小细胞癌KRAS G12C突变的KRAS基因替代性突变。国内已上市的KRAS抑制剂，氟泽雷塞（Fulzerasib）、戈来雷塞（Glecirasib）、格索雷塞（Garsorasib）和索西美雷塞（Sosimerasib）均为针对KRAS G12C突变设计，尚无针对KRAS G12D突变的特异性药物。

Setidegrasib为KRAS G12D突变蛋白降解剂，属于小分子蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）。能够识别KRAS G12D突变蛋白和E3泛素复合体的VHL蛋白，从而使KRAS G12D突变蛋白泛素化，被蛋白酶体降解。

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