• 原研：Madrigal Pharmaceuticals
• 原研商品名：Rezdiffra
• 分类：THRβ激动剂
• FDA批准日期：2024年3月15日

结构：

介绍：

Resmetirom（研发编号MGL-3196，商品名Rezdiffra）是Madrigal Pharmaceuticals开发的甲状腺激素受体β（THRβ激动剂），口服，一天一次。

THRβ激动剂能够调控肝内脂质代谢，逆转肝脏脂肪沉积。与甲状腺激素T3（三碘甲状腺原氨酸）相比，选择性THRβ激动剂，由于与甲状腺激素受体α（THRα）不具有亲和性或亲和性较弱，避免或有减少激动心血管THRα引起的不良反应。

由于THRα和THRβ受体的配体结合域仅有一个氨基酸不同 天冬酰胺（Asn）331（THR-β）/丝氨酸（Ser277）（THR-α），因此筛选选择性THR-β激动剂主要集中寻找T3（化合物1）的类似物（化合物2-8）。

2003年Gary J Grover等人报道，使用异丙基替换T3左侧的碘苯氧中的I，使用Cl替换中间2碘苯基中的两个I，以及使用乙酸基替换右侧的2氨基-丙酸结构后，得到THR-β激动剂KB-141（化合物3）。KB-141与人THRβ的亲和性是人THRα的14倍（Gary J Grover., 2003）。

Gary J Grover又在2003年12月报道，使用甲基替换KB-141中的两个Cl，使用亚甲基替换两个苯环中间链接子O，以及在右侧苯环使用O来连接乙酸得到THR-β激动剂GC-1。GC-1与T3相比增加代谢的选择性约为引起心动过速的10的倍（Gary J Grover., 2003）。

使用哒嗪酮替换3右侧的苯酚结构，得到20。20与THR-β的选择性比3高10倍，但活性却降低了100倍（Martha J Kelly., 2014）。在20的基础上使用甲基替换Cl（13和14），活性和选择性都出现稍稍下降。使用Br替换Cl，得到21。21的活性和选择性与20都得到增强。将21的乙酸基改为丙酸基（22），导会致选择性下降。使用亚甲基替换两个苯环中间的链接子O（32，38），活性基本不变，选择性降低。使用S、亚砜和砜作为链接子同样会造成选择性下降（42-44）。尽管21的活性和选择性高于20，但考虑到芳香族溴化物存在安全性风险，主要对20进行优化。将20的乙酸基改为氨基乙酸或氨基草酸的类似物（26和27），药物活性增强，但选择性下降。替换为杂氮尿嘧啶，活性显著增强，选择性略有提高（57）。在杂氮尿嘧啶上增加氰基，与57相比，尽管活性略有下降，但选择性大幅度提高（53，MGL-3196）。

Resmetirom的1期临床试验，共纳入48名轻度低密度脂蛋白升高的健康受试者，治疗14天。结果显示MGL-3196（Resmetirom）安全性良好，各剂量组（每天5、20、50、80、100 和 200 mg）未出现剂量相关性不良事件，以及肝酶、心电图（ECG）或生命体征改变。在最高剂量，组游离甲状腺素（T4）降幅超过20%，被认为与促进T4的代谢有关。各剂量组促甲状腺素（TSH）、游离T3，及甲状腺轴功能障碍都没有了现变化。此外，在降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）方面，各剂量组最高达到30%（0.05-<0.0001），非高密度脂蛋白胆固醇达到28%（p= 0.027-0.0001），载脂蛋白B达到24%（p= 0.008-0.0004），甘油三酯（TG）达到60%（p=0.13-0.016）（Rebecca Taub., 2013）。

Resmetirom的3期临床试验（MAESTRO-NASH），共纳入1759非酒精性脂肪性肝炎（NASH）伴肝活检证实肝纤维化F1B-F3期患者按1：1：1随机分组，接受Resmetirom一天一次100mg、80mg或安慰剂治疗52周。试验结果初步分析共纳入966名患者，结果显示100mg及50mg剂量组NASH痊愈伴肝纤维化未发生恶化的比例分别为29.9%和 25.9%，显著高于安慰剂组（9.7%，P<0.001）。肝纤维化至少改善1期并且NAFLD（非酒精性脂肪性肝病）活动评分未发生恶化的比例分别为25.9%和24.2%，同样显著高于安慰剂组（14.2%，P<0.001）。第24周与基线相比LDL-C降幅分别达到16.3%和13.6%，，而安慰剂组为仅0.1%（P<0.001）。与安慰剂组相比，Resmetirom组腹泻和恶心更常见。不同试验组严重不良事件发生率相似，80mg组为10.9%，100mg组为12.7%，安慰剂组为11.5%（Stephen A Harrison., 2024）。

基于上述研究结果，FDA于 2024年3月14日加速审批Resmetirom用于治疗伴有轻至中度肝纤维化的NASH。

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