• 原研：Viking Therapeutics | Ligand Pharmaceuticals | Metabasis Therapeutics
• 原研商品名：——
• 分类：THRβ激动剂
• FDA批准日期：——

结构：

介绍：

VK2809原是Metabasis Therapeutics开发的选择性THRβ激动剂类药物（研发编号MB07811）。2009年Metabasis被Ligand Pharmaceuticals收购。2014年Viking Therapeutics从Ligand获得VK2809的开发权利。

Metabasis开发MB07811最初是希望通过引入磷酸基实现THRβ激动剂能够特异靶向肝脏，促进肝内脂肪代谢，并减少对于肝脏以外的不良影响。因此在原有THRβ激动剂（2-5）的基础上，合成出一系列含有磷酸基的结构类似物（13、15、22a-f、27、29、32、38a-c、40、45、48、57a-c、61a-b、67）（Serge H Boyer., 2008)。

体外筛选显示22c（MB07344）具有良好的活性和THRβ选择性。

compd	R1	R2	X	Y	TRα1 Ki	TRβ1 Ki
1b					0.33	0.68
2					0.51	0.47
3					1.09	0.32
4					7.79	0.24
13	I	I	O	CH2CH(NH2)	1416	271
16	Me	i-Pr	O	NHCO	285	36.0
22a	Me	Me	CH2	OCH2	897	89.7
22b	Me	Et	CH2	OCH2	61.6	9.72
22c	Me	i-Pr	CH2	OCH2	35.2	2.95
22d	Me	Ph	CH2	OCH2	1165	106
22e	Me	s-Bu	CH2	OCH2	30.5	6.64
22f	OMe	i-Pr	CH2	OCH2	3296	146
27	Me	i-Pr	CH2	OCH2CH2	594	87.0
29	Me	i-Pr	CH2	CH2CH2	378	31.3
32	Me	i-Pr	CH2	NHCH2	28.4	9.10
38a	Me	i-Pr	O	CH2	1760	128
38b	Cl	i-Pr	O	CH2	303	52.3
38c	Br	i-Pr	O	CH2	235	15.5
40	Br	i-Pr	O	CH2CH2	42.1	2.50
45	I	i-Pr	O	CH2	1.84	0.84
48	I	I	O	CH2	16.0	26.0
57a	Br	i-Pr	O	OCH2	18.6	2.51
57b	I	i-Pr	O	OCH2	3.74	0.97
57c	Me	i-Pr	O	OCH2	183	25.4
61a	Cl	i-Pr	O	NHCH2	186	30.5
61b	Br	i-Pr	O	NHCH2	10.3	1.51
67	Me	i-Pr	O	SCH2	143	42.1

对试验动物mGPDH（甘油磷酸脱氢酶）影响的试验显示，22c（MB07344）显著增强肝脏mGPDH的活性，对心脏mGPDH未发生显著影响。

由于动物实验显示MB07344的口服生物利用度较差，使用HepDirect前药技术得到MB07811（VK2809）。HepDirect前药技术利用肝脏CYP3AA代谢酶释放出活化产物，并利GSH（(谷胱甘肽）清除副产品，从而实现MB07344定向在肝脏内活化（James M Fujitaki., 2008）。

2023年11月13，Viking Therapeutics公布VK2809治疗非酒精脂肪性肝炎（NASH）2b期临床试验VOYAGE，第12 周试验结果。MRI-PDFF显示VK2809 1mg（QD）、2.5mg（QD）、5mg（QOD）、10mg（QOD）和安慰剂组肝内脂肪平均减少16.6%（p=0.082）、45.3%（p<0.0001）、36.8%（p<0.0001）、51.7%（p<0.0001）和3.7 %，组织检查显示肝内脂肪平均减少（Viking Therapeutics., 2023）。

VOYAGE是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照2b临床研究，用于评估VK2809治疗NASH伴纤维化的有效性、安全性和耐受性。入组包括通过MRI-PDFF测量的肝脏脂肪含量至少为 8%且肝纤维化为F2和F3期，或肝纤维化为F1期且合并糖尿病、肥胖或高血压等风险因素。该研究的主要终点为从基线到第12周肝脏脂肪含量变化，次要终点为第52 周肝活检评估肝组织学变化情况。

2024年6月4日，Viking Therapeutics公布VK2809治疗非酒精脂肪性肝炎（NASH）2b期临床试验VOYAGE，第52 周肝组织学检查结果。VK2809各剂量组NASH消退且纤维化无恶化比例为63%至75%。安慰剂组为29%（VK2809各剂量组p均<0.05）。VK2809组整体NASH消退且纤维化无恶化比例为69%（p<0.0001）。NASH消退定义为非酒精性脂肪性肝病活动评分（NAS）中为炎症评分为0或1，气球样变评分为0。VK2809各剂量组NASH无恶化且纤维化改善的比例为44%至57%，而安慰剂组为34%（VK2809 5mg和10mg剂量组p<0.05），VK2809组整体NASH无恶化，纤维化改善比例为51%（p=0.03）。纤维化改善而NASH没有恶化被定义为纤维化改善≥1期，并且NAS气球样变、炎症或脂肪变性没有恶化。VK2809各剂量组NASH消退且纤维化改善的比例40%至50%的，而安慰剂组为20%（5mg和10mg 剂量组p<0.05）。K2809组整体NASH消退且纤维化改善比例为44%（p=0.003）（Viking Therapeutics., 2023）。

	Placebo (n = 41)	VK2809 1 mg QD (n = 14)	VK2809 2.5 mg QD (n = 52)	VK2809 5 mg QOD (n = 27)	VK2809 10 mg QOD (n = 44)	VK2809 combined (n=137)
Resolution of NASH with no worsening of fibrosis	29.3 %	71.4% (p=0.0215)	65.4% (p=0.0023)	63.0% (p=0.0091)	75.0% (p=0.0001)	68.6% (p<0.0001)
Fibrosis improvement of ≥ 1-stage with no worsening of NASH	34.1 %	57.1% (p=0.1543)	44.2% (p=0.4414)	51.9% (p=0.0304)	56.8% (p=0.0497)	51.1% (p=0.0308)
Resolution of NASH and ≥ 1-stage improvement in fibrosis	19.5 %	50.0% (p=0.0856)	40.4% (p=0.0508)	40.7% (p=0.0206)	47.7% (p=0.0115)	43.8% (p=0.0032)

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