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BTK抑制剂

BTK抑制剂
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更新:2024年4月25日

BTK抑制剂通过抑制B细胞受体(BCR)信号通路,阻止B细胞受体增殖和成熟,并通过抑制免疫球蛋白Fcε和 Fcγ受体信号通路,抑制多种免疫细胞的活化和释放炎症介质。可逆性BTK抑制剂被认为更适合长期免疫抑制治疗。


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1952年Ogden Bruton报道了首例先天性丙种球蛋白缺乏症患者(O C BRUTON., 1952)。该患者是1名8岁反复发生肺炎球菌败血症的患儿,血液检查发现缺乏丙种球蛋白。该病也被称为X-连锁无丙种球蛋白血症(XLA)或布鲁顿无丙种球蛋白血症。由于骨髓中的B淋巴细胞前体不能发育成成熟的B淋巴细胞,使得患者的外周血缺乏B细胞及全部的同型免费球蛋白。缺乏丙种球蛋白,表现出易发生感染的特性,使得免费球蛋白发展成为一种抗感染治疗手段。

1986年S P Kwan等人将XLA基因定位于X染色体Xq21.3-Xq22区域(S P Kwan., 1986)。1993年2个独立的团队克隆出XLA原基团表达产物的完成氨基酸序列,并确定属于酪氨酸激酶(D Vetrie., 1993S Tsukada., 1993)。为纪念Bruton,因此被称为布鲁顿(Bruton)酪氨酸激酶(BTK)。

BTK是由659个氨基酸组成的蛋白质,属于Tec(肝细胞癌表达酪氨酸激酶)酪氨激酶家族。含有5个结构域,包括PH(Pleckstrin 同源结构域)、TH(Tec 同源域)、SH3(Src原癌基因同源域3)和 SH2(Src同源域2)和激酶(Kinase,Src同源域1,SH1 )。

BTK氨基序列N端的PH对于BTK膜定位至关重要,TH属于高度保守受锌离子(Zn2+)调控的结构域,使BTK可被Zn2+调控,与Zn2+结合后,BTK的结构更加稳定,活性更高。SH3和SH2负责与底物进行绑定,SH1负责催化,SH3和SH1都含有自磷酸化的肽链酪氨酸残基结构(Y223、Y551)。

BTK在B细胞受体(BCR)信号通路中发挥重要作用。当抗原被BCR识别后,会导致信号转导分子lgα与lgβ(CD79a/b)的胞内免疫受体酪氨酸活化基序(ITAM)发生磷酸化,从而活化并产生活化信号。随后ITAM招募膜相关蛋白酪氨酸激酶(LYN)和脾酪氨酸激酶(SYK),激活B细胞连接子支架蛋白(BLNK,也称为SLP65或BASH)。 BLNK进一步激活BTK。LYN同时还会激活B细胞特异性跨膜蛋白CD19,导致磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)活化。PI3K活化后可升高细胞内三磷酸磷脂酰肌醇(PIP3)的浓度,招募激化的BTK激活磷脂酶Cγ2(PLCγ2)。PLCγ2活化后会导致钙离子内流并经由蛋白激酶C(PKC)信号传导通路激活下游的核因子激活的B细胞的κ-轻链增强(NF-κB)与细胞外调节蛋白激酶(ERK),实现翻译转录,促进了B细胞的增殖和诱导B细胞分化为成熟的外周血B细胞。

BTK除了在B细胞受体(BCR)信号通路中发挥重要作用之外,在免疫球蛋白Fcε和 Fcγ受体信号通路中发挥类似作用。经由Fcε受体信号通路控制肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒和释放炎症介质。经由Fcγ受体信号通路控制巨噬细胞、树突状细胞。单核细胞、中性粒细胞活化和和释放炎症介质。因此,BTK是治疗自身免疫性疾病的重要靶点。 

BTK抑制剂分为可逆与不可逆两种,可逆性BTK抑制剂被认为更适合长期免疫抑制治疗。



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