• 原研：赛诺菲Sanofi | Principia Biopharma
• 原研商品名：——
• 分类：BTK抑制剂
• FDA批准日期：——

结构：

介绍：

Rilzabrutinib（研发编号PRN1008）是由Principia Biopharma开发的可逆性共价结合 BTK（布鲁顿酪氨酸激酶）抑制剂。2020年8月17日赛诺菲Sanofi收购Principia Biopharma，获得Rilzabrutinib等药物的开发权利（Sanofi., 2020）。

BTK抑制剂通过抑制B细胞受体（BCR）信号通路，阻止B细胞受体增殖和成熟，并通过抑制免疫球蛋白Fcε和 Fcγ受体信号通路，抑制多种免疫细胞的活化和释放炎症介质。BTK抑制剂分为可逆与不可逆两种，可逆性BTK抑制剂被认为更适合长期免疫抑制治疗。可逆性BTK抑制剂可进一步分为可逆共价结合 BTK抑制剂及可逆非共价结合 BTK抑制剂。可逆共价结合 BTK抑制剂，在长期免疫抑制治疗方面被认为能够有利于平衡疗效和安全性。

2013年Serafimova等人提出可以利用氰基烯烃与硫醇的可逆反应，实现药物与半胱氨酸结合位点，可逆性共价结合（Serafimova., 2013）。

以此为基础，Bradshaw等人结合伊布替尼（Ibrutinib）的化学结构开发出可逆性共价结合 BTK抑制剂1-3（Bradshaw., 2015）。

在3结构中苯氧苯基靠近分子中心的苯环上引入F原子，得到Principia Biopharma的候选化合物PRN473（11）。人体试验显示11的口服生物利用度比较差。

参考11的结构，合成一系列含异丙基结构的化合物（13-20），以便确定优化方向。14是13的对映异构体，活性（IC50）与13基本相似，生化检测BTK占用时间（Biochemical Occupancy at 24 h, %）显著低于13。15与13相比活性更强。16是15的对映异构体，活性下降，BTK占用时间也出现大幅下降。17-20活性不如15，BTK占用时间也不如15。

参考15的结构，得到的类似物21-31。在21-31中活性强于11的是25-28。26的活性最强，生化检测26的BTK占用时间与27基本相当，细胞检测BTK占用时间（Cell Occupancy at 18 h, %）远长于27。

在26的基础上得到12（Rilzabrutinib），及32-39。33、35、37和Rilzabrutinib表现出较好的生物活性和BTK占用时间。大鼠体内实验显示33和35的生物利用度相对较差，清除率也高于Rilzabrutinib。由于37抑制钾离子通道（hERG）的作用较强，因此被放弃。

Rilzabrutinib除了对BTK有较强的抑制作用之外，对RLK（类受体蛋白激酶）、TEC（蛋白酪氨酸激酶）、BMX（非受体酪氨酸激酶）及BLK（B-淋巴酪氨酸激酶）也有较强的抑制作用， 在对这些酶的占用时间短于BTK（Owens., 2022）。

2024年4月23日赛诺菲Sanofi宣布Rilzabrutinib口服400mg每日两次，治疗免疫性血小板减少症的3期临床试验LUNA 3达到主要终点（Sanofi., 2024）。

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