• 原研：罗氏Roche
• 原研商品名：——
• 分类：BTK抑制剂
• FDA批准日期：——

结构：

介绍：

Fenebrutinib（研发代号：GDC-0853, RG7845）是罗氏Roche下属基因泰克 Genentech开发的可逆、非共价结合BTK抑制剂，能够透过血脑屏障。Fenebrutinib源于CGI Pharmaceuticals开发的可逆性BTK抑制剂，2006年 Genentech和CGI Pharmaceuticals签订协议在肿瘤和自身免疫性病情的全球合作协议协议。

2011年，CGI Pharmaceuticals的Julie A Di Paolo等人报道，从吡嗪并咪唑结构出发，建立分子库，筛选得到BTK抑制剂CGI560。CGI560对于BTK具有中度活性IC50= 400 nM，对于BTK的选择是其它16种激酶的10倍以上。在CGI560的基础上进行筛选得到对于BTK抑制作用更强的CGI1746（G-182）（Julie A Di Paolo., 2011）。

大鼠药动学研究显示 CGI1746的清除率（CL）为87 mL/min/kg，口服生物利用度（F%）<5%，为了改善药动学特征，优化得到GDC-0834（大鼠CL=4.4；F%=35%；BTK IC50=0.006μM，CD86 IC50=0.06μM）（Wendy B Young., 2015）

1期临床研究显示，GDC-0834在体内会代谢断裂，会导致GDC-0834在体内快速消除，在GDC-0834的基础上进一步优化得G278（Wendy B Young., 2016），

在犬类试验中G278显示出肝毒性，进一步分析显示G278与其脂溶性有关，为降低脂溶性，并进一步优化得到GDC-0853（Fenebrutinib）。Fenebrutinib为BTK的可抑制剂抑制剂，在临床前和1期临床试验中均表现出完全性和药代学特征。口服给药后 1-3 小时达到峰值，半衰期为 4.2-9.9小时（James J Crawford., 2018; Ann E Herman., 2018）。

2期临床试验ANDES研究显示，Fenebrutinib 200mg， 一天二次，治疗活动性类风湿性关节炎（RA）的疗效与阿达木单抗（Adalimumab）相当，优于安慰剂。在试验中Fenebrutinib最常见的不良事件包括恶心、头痛、贫血和上呼吸道感染（Stanley Cohen., 2020）。

尽管Fenebrutinib 200mg， 一天二次表现出可接受的安全性，但在治疗系统性红斑狼疮2期临床试验中，未能达到试验终点SRI-4复合评分标准（Fenebrutinib., 2021）。

在治疗H1受体拮抗剂难治性慢性自发性荨麻疹的2期临床试验中Fenebrutinib 150mg和200mg，一天二次，达到试验终。Fenebrutinib 150 mg和200 mg组各有2名患者出现无症状、可逆的2至3级肝转氨酶升高（Martin Metz., 2021）

2024年9月4日，罗氏Roche公布Fenebrutinib治疗多发性硬化2期临床试验FENopta开放标签扩展（OLE）阶段48周研究数据。研究表明，在OLE阶段96%接受Fenebrutinib治疗的患者在 1 年内未出现疾病复发，患者年化复发率（ARR）为 0.04，《扩展残疾状况量表（EDSS）》评分显示，48周内未出现显著残疾进展。评分未发生显著变化（Roche., 2024）。

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