Vibegron为β3受体激动剂，一天一次，与M受体拮抗剂相比，引起口干的风险更小。
结构：
介绍：
Vibegron（研发编号MK-4618）是默沙东Merck Sharp & Dohme开发β3受体激动剂，2017年Urovant Sciences获得授权，在日本及部分亚洲国家之外开发Vibegron。
Vibegron是默沙东早期β3受体激动剂MK-0634的优化产物（Scott D Edmondson., 2016）。
由于临床前研究显示激动β3受体具有产热作用，因此MK-0634（化合3）最早做为减肥候选药物进行开发。由于实际疗效有限，随着对β3受体激动剂治疗膀胱过度活动症（OAB）逐渐受到关注，MK-0634转为抗OAB领域。
2期临床显示，MK-0634能够显著减少排尿次数，初步验证了MK-0634治疗OAB的临床价值。由于MK-0634主要通过CYP3A4代谢，容易发生药物相互作用，导致升高血药浓度，并且临床前毒理实验显示MK-0634能够诱发细胞内磷酯沉积（Phospholipidosis）。因此默沙东停止了MK-0634作为OAB治疗药物的后续开发。
MK-0634代谢产物研究显示，MK-0634诱发细胞内磷酯沉积可能与其仲胺结构两侧（绿色部分）氧化代谢有关。为了阻止此处发生氧化代谢，在此处引入吡咯烷结构，并经初步优化筛选得4。由于4右侧的氨基噻唑结构（黄色部分）具有遗传毒性风险，使用吡啶环替代左侧的苯环得到5和6。
由于5和6对5-羟色胺转运蛋白（SERT）具有较高的活性，会导致产生脱靶效应。在5、6的基础上，改变结构得到含杂环酮结构的17。17对对于SERT和离子通道都具有较高的活性，与MK-0634相似，也能够诱发细胞内磷酯沉积（PLDS）。为了增加极性，去掉17的右侧的苯并结构得到亲脂性（LogD）更低的18-21。18-21显著降低了对于离子通的活性和诱发细胞内磷酯沉积的可能性，但对SERT仍具有较高的活性。进一步，在酰胺结构右侧的α位引入甲基锁定构象得到含甲基乙酰苯胺结构的22和23。22对于SERT的选择性显著下降，对于诱发细胞内磷酯沉积的可能性稍稍增强。在甲基的基础上使用乙撑结构形成五元环结构，得到24。24显著降低了对于SERT的活性。在24杂环酮结构中增加一个N，得到MK-4618（7）。MK-4618（Vibegron）与24相比显著降低了对于SERT的选择性以及诱发细胞内磷酯沉积的可能性。
| hEC50 (nM) (%Act) | hIC50s(µM) | Physical Properties | |||||||||
| Compd | R | Z | Y | X | W | V | β3 | β1 | β2 | cLogD | LogD |
| 3 | -- | -- | -- | -- | -- | -- | 2.0±0.5 (93) | 1.0 | 0.67 | 4.6 | 4.7 |
| 4 | -- | -- | -- | -- | -- | -- | 0.9±0.6 (92) | >20 | >20 | -1.0 | 1.2 |
| 5 | -- | -- | -- | -- | -- | -- | 1.4±0.7 (82) | >20 | >20 | -1.6 | 1.1 |
| 6 | -- | -- | -- | -- | -- | -- | 3.7±2.9 (84) | >20 | >20 | -2.0 | 0.9 |
| 17 | H | CH | N | C(CH)4C | CH | 1.7±1.4 (108) | >20 | 2.2 | -0.1 | 2.0 | |
| 18 | H | N | CH | CH | CH | CH | 4.8±1.3 (105) | >20 | >20 | -1.7 | 1.0 |
| 19 | H | CH | N | CH | CH | CH | 3.9±1.8 (91) | >20 | >20 | -1.7 | --- |
| 20 | H | CH | CH | CH | N | CH | 2.2±0.7 (113) | >20 | >20 | -1.5 | 0.6 |
| 21 | H | CH | CH | CH | CH | CH | 4.3±2.3 (97) | >20 | >20 | -1.0 | --- |
| 22 | Me | N | CH | CH | CH | CH | 2.7±1.1 (92) | >20 | >20 | -1.3 | 1.3 |
| 23 | Me | N | CH | CH | CH | N | 2.6±0.5 (87) | >20 | >20 | -2.0 | --- |
| 24 | CH2CH2C | CH | CH | CH | CH | 0.62±0.12 (94) | >20 | >20 | -1.2 | --- | |
| 7 | CH2CH2C | N | CH | CH | CH | 1.1±0.5 (84) | >20 | >20 | -2.0 | 0.9 | |
| P450 Inhibition IC50's (µM) | Ion Channel IC50's (µM) | SERT | PLDS | |||||
| Compound | 2C9 | 2D6 | 3A4 | hERG | hCav1.2 | hNav1.5 | IC50 (µM) | A50 (µM) |
| 3 | 24 | 11 | 9.3 | 0.22 | 1.7 | --- | 5.0 | 0.56 |
| 4 | >100 | 2.2 | >100 | 19 | 8.2 | 30 | 1.4 | --- |
| 5 | >100 | 79 | >100 | 6.1 | >30 | >30 | 0.42 | 79 |
| 6 | >100 | >100 | >100 | >30 | >30 | >30 | 0.90 | 94 |
| 17 | >100 | 31 | 96 | 2.0 | 13 | >30 | 0.20 | 8.6 |
| 18 | >100 | >100 | >100 | >30 | >30 | >30 | 4.4 | 67 |
| 19 | --- | --- | --- | >30 | >30 | >30 | 0.70 | >100 |
| 20 | >100 | 39 | >100 | >30 | >30 | >30 | 2.5 | >100 |
| 21 | --- | --- | --- | >30 | >30 | >30 | 1.1 | >100 |
| 22 | --- | --- | --- | >30 | >30 | >30 | >10 | 42 |
| 23 | --- | --- | --- | >30 | >30 | >30 | 0.80 | >100 |
| 24 | --- | --- | --- | >30 | >30 | >30 | 7.1 | 33 |
| 7 | >100 | >100 | >100 | >30 | >30 | >30 | >10 | >70 |
2020年David Staskin等人发表了Vibegron治疗OAB的三期临床试验结果。1,518名患者按 5:5:4 比例随机接受Vibegron（75 mg）、安慰剂及托特罗定缓释制剂（4mg），治疗12周。与安慰剂相比Vibegron显著减少了排尿次数（Vibegron减少1.9次 vs 安慰剂减少1.3次，p <0.001）和急迫性尿失禁发生次数（Vibegron减少2.0次 vs 安慰剂减少1.4次，p <0.0001）。此外，Vibegron 在急迫发作次数、每次排尿量和急迫性尿失禁发作减少≥75%的比例，均显著优于安慰剂（p <0.01）。vibegron组，1.7%的患者因为不良事件而停止治疗，安慰剂组的比例为1.1%，托特罗定组为3.3%。Vibegron 和安慰剂组高血压发病率均为1.7%。 Vibegron组口干的发生率为1.7%，托特罗定组为6.5%（David Staskin., 2020）。
2020年12月23日FDA批准Vibegron（商品名Gemtesa）75mg，每日一次，用于治疗膀胱过度活动症（OAB）。
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