• 原研：Inventiva
• 原研商品名：——
• 分类：PPAR受体激动剂
• FDA批准日期：——

结构：

介绍：

Lanifibranor（研发编号IVA337）是Inventiva开发的氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）全受体激动剂，主要激活PPARα和PPARδ，部分激活 PPARγ。

PPARα主要分布肝脏、心脏、骨骼肌等耗能组织，参与脂肪酸的β氧化。PPARδ分布于包括骨骼肌多种组织，也参加脂肪酸的β氧化。PPARγ主要分布于白色脂肪组织，能够增强脂肪组织对于胰岛素敏感性，提高葡萄糖的利用效率，促进脂肪组织内脂肪酸合成及氧化。此外激活PPAR受体，还能下调NF-kB信号通路，抑制炎症反应。因此激动PPAR全受体，能够促进代谢相关脂肪性肝病（MASLD）肝内脂肪的β氧化，抑制炎症反应，并且能够改善血糖控制。

Lanifibranor是在化合物4的基础止筛选得到的PPAR全受体激动剂。4是通过高通量筛选得到的苗头化合物（Benaïssa Boubia., 2018）。4对人PPARα显示出良好的激动作用，但对于PPARδ和PPARγ的作用较弱。对4优化的目标希望得对PPAR受体各亚型作用更加均衡的药物。

对于4的优化，首先考虑改变吲哚和羧基之间碳链的长度得到10b、10c、13a和13b。10b对于PPARα的活性减弱，对于PPARδ和PPARγ的活性增强。10c、13a和13b对于PPARγ的活性丧失。

compd	Y	hPPARα		hPPARδ		hPPARγ
		EC50 (nM)	Emax (%)	EC50 (nM)	Emax (%)	EC50 (nM)	Emax (%)
4	(CH2)2	260 ± 34	101 ± 14	1912 ± 75	56 ± 18	1558 ± 1	43 ± 3
10b	(CH2)3	956 ± 290	51 ± 19	645 ± 21	46 ± 10	284 ± 97	46 ± 10
10c	(CH2)4	Nd	< 20	nd	< 20	nd	<20
13a	CH2OCH2	nd	< 20	Nd	< 20	nd	< 20
13b	(CH2)2C(CH3)2	160 ± 24	90 ± 39	Nd	< 20	910 ± 135	32 ± 13

改变10b吲哚上的取代基得到16a、13c和10d。16a、13c和10d减弱了对于PPAR各亚型的活性。

compd	R1	hPPARα		hPPARδ		hPPARγ
		EC50 (nM)	Emax (%)	EC50 (nM)	Emax (%)	EC50 (nM)	Emax (%)
10b	Cl	956 ± 290	51 ± 19	645 ± 21	46 ± 10	284 ± 97	46 ± 10
16a	CF3	1198 ± 406	48 ± 12	>5000	49 ± 15	417 ± 195	50 ± 9
13c	CH3	1300 ± 28	46 ± 29	>5000	45 ± 20	284 ± 80	38 ± 22
10d	OCH3	nd	<20	nd	<20	Nd	<20

改变10b苯环上的取代基得到16b-16m。16b-16m或者降低了对于PPAR各亚型的活性，或者降低了对于各亚型的均衡性。

compd	R1	Ar	hPPARα		hPPARδ		hPPARγ
			EC50 (nM)	Emax (%)	EC50 (nM)	Emax (%)	EC50 (nM)	Emax (%)
10b	Cl	Ph	956 ± 290	51 ± 19	645 ± 21	46 ± 10	284 ± 97	46 ± 10
16b	CF3	m-OMe-Ph	1164 ± 352	37 ± 23	1607 ± 453	28 ± 12	65 ± 34	46 ± 14
16c	CF3	p-OMe-Ph	764 ± 218	55 ± 2	1259 ± 393	24 ± 4	82 ± 19	38 ± 8
16d	CF3	o-OMe-Ph	>5000	35 ± 23	Nd	<20	1248 ± 447	35 ± 14
16e	CF3	m-Cl-Ph	2421 ± 229	70 ± 5	2026 ± 149	21 ± 3	256 ± 171	49 ±12
16f	CF3	p-Cl-Ph	2824 ± 326	45 ± 27	1650 ± 636	38 ± 13	629 ± 359	36 ± 13
16g	CF3	o-Cl-Ph	>5000	104 ± 8	nd	<20	>5000	45 ± 1
16h	CF3	m-OCF3-Ph	2756 ± 287	50 ± 19	1140±26	23 ± 11	201±141	39 ± 6
16i	CF3	p-OCF3-Ph	1963 ±1425	40 ± 18	2100 ±1273	28 ± 11	573 ± 292	32 ± 14
16j	Cl	m-OMe-Ph	305 ± 35	40 ± 19	1230 ± 449	43 ± 7	55 ± 18	48 ± 10
16k	Cl	p-OMe-Ph	419 ± 122	26 ± 10	nd	<20	72 ± 59	25 ± 4
16l	Cl	m-Me-Ph	1250 ± 281	59 ± 22	1347 ± 251	42 ± 6	75 ± 25	46 ± 10
16m	Cl	p-Me-Ph	>5000	36 ± 10	1085 ± 78	29 ± 3	277 ± 117	30 ± 9

将10b的苯环改为其它芳香环得到13d、10e、5（Lanifibranor）、10f、10g。Lanifibranor是PPARα和PPARδ的完全激动剂，PPARγ的部分激动剂，均衡作用于PPARδ、PPARγ和PPARγ受体。

compd	Ar	hPPARα		hPPARδ		hPPARγ
		EC50 (nM)	Emax (%)	EC50 (nM)	Emax (%)	EC50 (nM)	Emax (%)
10b	Ph	956 ± 290	51 ± 19	645 ± 21	46 ± 10	284 ± 97	46 ± 10
13d		410 ± 107	113 ± 44	697 ± 271	54 ± 6	16 ± 3	48 ± 10
10e		790 ± 339	77 ± 21	977 ± 134	43 ± 9	71 ± 12	45 ± 11
5		1537 ± 278	106 ± 30	866 ± 180	105 ± 16	206 ± 71	79 ± 15
10f		nd	<20	nd	<20	35 ± 3	34 ± 7
10g		901 ± 435	67 ± 16	Nd	<20	265 ± 131	36 ± 8

2021年，Sven M Francque等人发表了Lanifibranor治疗代谢性脂肪性肝炎（NASH）2b期临床试验NATIVE研究结果。共纳入247例肝脏炎症和气球样变的评分3-4分（SAF评分），脂肪变性≥1分，纤维化评分<4分，肝活检证实为NASH的受试者。按1：1：1的比例随机接受Lanifibranor口服1200 mg、800 mg或安慰剂，每天一次，持续治疗24 周。在试验终点SAF-A评分减分≥2分肝纤维化没有恶化的比例Lanifibranor 1200 mg剂量组显著高于安慰剂组（55% vs 33%， P = 0.007）。NASH痊愈肝纤维没有恶化的比例Lanifibranor 1200 mg、800 mg、或安慰剂组分别是（49%、39%和22%），肝纤维化评分改善≥1分NASH没有恶化的比例分别是 48%、34%和29%，NASH痊愈肝纤维化评分改善≥1分的比例分别是 35%、25%和9%。小于5%的患者因为出现不良事件低于试验，Lanifibranor组腹泻、恶心、外周水肿、贫血和体重增加的发生比例高于安慰剂组（Sven M Francque., 2021）。

2024年，Michael P. Cooreman等人发表了Lanifibranor治疗代谢相关脂肪性肝炎（MASH）也称为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）2b期临床试验NATIVE关于代谢相关指标的治疗结果。Lanifibranor组空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR） 、空腹血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、载脂蛋白B（APO-B）、APO-B/APO-A1、脂联素、超敏C反应蛋白（HS-CRP）、铁蛋白也都得到改善。Lanifibranor 1200mg及800mg剂量组中分别有71%和67%的MASH/NASH合并糖尿病前期患者的空腹血糖降至正常水平。安慰剂组仅为11%。Lanifibranor组基线血糖正常的受试者，在第24周时无一例发展到糖尿病前期。安慰剂组的比例为 26%。Lanifibranor 1200mg及 800mg剂量组中合并高心血管疾病风险的受试者，分别有38% 和44%的受试者，在第24周时降低至中或低心血管疾病风险。中风险降低至低风险的比例分别为44%和35%。安慰剂组比例分别为 26%和13%（Michael P. Cooreman., 2024）。

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