• 原研：Arrowhead Pharmaceutical
• 原研商品名：——
• 分类：ANGPTL3抑制剂
• FDA批准日期：——

结构：

介绍：

Zodasiran（研发编号ARO-ANG3）是Arrowhead Pharmaceutical开发的小干扰RNA（siRNA）类药物。能够特异性抑制ANGPTL3的表达。

Zodasiran正义链和反义链的两端使用硫代磷酸酯取代磷酸酯，RNA双链中的核糖使用2ʹ-甲氧基核糖（2ʹ-OMe）并杂合2ʹ-脱氧-2ʹ-氟核糖（2ʹ-F）进行替换，2ʹ-OMe修饰可以提高siRNA耐受核酸酶降解的能力，并减少siRNA使用硫代磷酸酯修饰带来的免疫原性。2ʹ-F修饰有利于siRNA在RISC中的组装，并增强RISC对目标mRNA的识别。在正义链的两端使用1ʹ,2ʹ-脱氧核糖（1ʹ,2ʹ-H）进行修饰，并在正义链的5ʹ端使用N-乙酰半乳糖胺（N-Acetylgalactosamine，GalNAc）通过硫代磷酸酯与1ʹ,2ʹ-脱氧核糖相连，形成alNAc-siRNA缀合物。GalNAc是去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）的配体，能够与肝细胞表面的ASGPR结合，通过细胞吞噬作用进入胞内体（Endosome）实现GalNAc-siRNA的内化。胞内体进入细胞后被转运至溶酶体（Lysosome） ，随着pH值降低，GalNAc-siRNA与ASGPR分离，并在溶酶体酶的作用下脱去GalNAc和连接子，并释放出siRNA。siRNA在细胞内被装成RNA诱导沉默复合体（RISC），释放正义链。RISC通过反义链识别目标mRNA（信使RNA）后，将mRNA切割成片断，从而阻止mRNA的表达，实现沉默目标基因。由于RISC可以反复使用，因此可实现在体内长时间发挥作用。

2024年，Robert S Rosenson等人发表Zodasiran治疗混合性高脂血症2b期试验ARCHES-2的研究结果。ARCHES-2是一项双盲、安慰剂对照2b 期临床试验，共纳入204名空腹甘油三酯150- 499mg/dl，并且LDL-C≥70mg/dl或非HDL-C≥100mg/dl的混合性高脂血症患者，患者按3：1比例随机接受Zodasiran（50、100或200mg）或安慰剂在第 1 天和第 12 周皮下注射治疗，第24周评估甘油三酯、LDL、非HDL等指标相对于基线的变化情况，患者随访至第36周。至第24周，Zodasiran 50、100和200mg三个剂量组相对于安慰剂甘油三酯降幅分别达到51%、57%和63%（P均<0.001）。低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降幅分别达到15.8%、13.6%和19.9%。非高度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降幅分别达到29.2%、28.7%和36.4%。载脂蛋白B降幅分别达到18.7 %、15.2%和21.9%。残余胆固醇降幅分别达到72.6%、75.9%和82.0%。试验显示Zodasiran耐受性良好，观察到最高剂量Zodasiran组中既往糖尿病患者糖化血红蛋出现短暂性升高（Robert S Rosenson., 2024）。

（校对20240619）

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