• 原研：礼来Eli Lilly
• 原研商品名：——
• 分类：降低Lp(a)药物
• FDA批准日期：——

结构：

介绍：

Muvalaplin（研发代号LY3473329）是礼来Eli Lilly开发的口服小分子药物Lp(a)抑制剂，通过抑制脂蛋白A（Apo(a)）与低密度脂蛋白（LDL）中的载脂蛋白B-100（ApoB-100）结合形成Lp(a)发挥作用。

Apoo(a)由LPA基因编码， LPA由纤溶酶原（PLG）基因演化而来。与纤溶酶原相比，Kringle结构域Ⅰ、Ⅱ 和Ⅲ丢失，K_Ⅳ结构域扩展并演变成10 个亚结构元件K_Ⅳ1-10。K_Ⅳ5-8结构元件与LDL中apoB-100富含赖氨酸的区域非共价结合，K_Ⅳ9中的Cys67残基与ApoB-100的Cys3734残基形成二硫键后，组装成Lp(a)。

Muvalaplin开发的基于使用重组Apo(a) K_Ⅳ7-8蛋白筛选能够与之相互作用的小分子化合物。经过筛选初步优化得到LSN3353871，将LSN3353871形成二聚物（LSN3441732）后，其与K_Ⅳ8的结合能力显著增强。体外实验显示抑制形成Lp(a)的能力（IC50）显著增加。在LSN3441732的基础上形成二聚物LY3473329（Muvalaplin），抑制形成Lp(a)的能力进一步增强（Nuria Diaz., 2024）。

	LSN3353871	LSN3441732	LY3473329
KⅣ2(Kd in nM)	>1000000	130000	<3900
KⅣ8(Kd in nM)	756	<10nM	22
Fold-difference(KⅣ2/KⅣ8)	>1300	>1300	177
Lp(a) IC50	1.69μM	0.18nM	0.09nM

2024年Stephen J Nicholls等人发表Muvalaplin用于降低成人脂蛋白（a）（Lp(a)）升高2期临床试验研究结果。该研究共纳入233名Lp(a)浓度≥175 nmol/L伴有动脉粥样硬化性心血管疾病、糖尿病或家族性高胆固醇血症患者。随机分配至 Muvalaplin 10mg/d（n = 34）、60mg/d（n = 64）、240mg/d （n = 68） 或安慰剂（n = 67）组，持续治疗12周。研究结果显示Muvalaplin 10mg、60mg、240mg组安慰剂调整Lp(a)降幅分别为47.6%（95% CI，35.1%-57.7%）、81.7%（95% CI，78.1%-84.6%）和 85.8%（95% CI，83.1%-88.0%）。载脂蛋白（a）分别降低40.4%（95% CI，28.3%-50.5%）、70.0%（95% CI，65.0%-74.2%）和68.9%（95% CI，63.8%-73.3%）。载脂蛋白B分别降低8.9%（95% CI，-2.2%至18.8%）、13.1%（95% CI，4.4%-20.9%）和16.1%（95% CI，7.8%-23.7%）。试验未发现会对高敏C反应蛋白造成影响化，也未观察到到安全性或耐受性方面的问题（Stephen J Nicholls., 2024）。

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