• 反义寡核苷酸
• 神经保护剂

2018年3月14日在纪念阿尔伯特·爱因斯坦（Albert Einstein）诞辰139年之际，另一位伟大的物理学家斯蒂芬·威廉·霍金（Stephen William Hawking）与世长辞，享年76岁。1963年，22岁的霍金被诊断为肌萎缩性侧索硬化（ALS）俗称“渐冻症”，此后病情一直不断恶化，曾一度被认为只能存活2-3年。1969年他被迫坐上了轮椅，1985年，霍金感染肺炎，接受气管切开手术，彻底丧失了语言能力。作为世界上最著名的“渐冻人”，起先霍金还能依靠双眼和三根手指驱动特制的“辅助交流系统”来与外界交流，后来霍金只能利用贴在脸颊的传感器，通过感应脸部肌肉运动来驱动这套系统。霍金在物理学方面获得的巨大成就，也让更多人了解到“渐冻症”这种疾病。

霍金和他的妻子和孩子（1989年）

对“渐冻症”的明确诊断受益于法国著名神经学家先驱Jean-Martin Charcot作出的巨大贡献，因此肌萎缩性侧索硬化在法国又被称为夏科（Charcot）病。1865年Charcot向法国医院医学会报告了一例进行性加重骨骼肌无力的女性患者。患者同时出现肌张力增高和四肢关节挛缩。与运动功能受累不同，患者的智力正常、无感觉异常、排尿控制正常。解剖检查发现脊髓两侧的外侧索出现明显棕灰色硬化性病变，病变从胸部脊髓一直延伸到颈膨大部。1869年Charcot在Joffroy的帮助下，确立了脊髓损伤部位与患者症状的对应关系——肌肉萎缩由脊髓灰质前角损伤引起，而肌张力增高和四肢关节挛缩对应于脊髓白质外侧索的损伤。Charcot关于脊髓不同部位对应不同运动控制的研究发现，揭示出大脑和脊髓对运动调节的不同作用。

脊髓灰质前角和脊髓白质外侧索的病变

1939年美国棒球运动员Henry Louis Gehrig被诊断出肌萎缩性侧索硬化。“渐冻症”从此走进公众视野。因此肌萎缩性侧索硬化在美国也被称为卢伽雷（Louis Gehrig）病。Louis Gehrig是美国棒球史上非常著名的运动员，创造了连续参加比赛2130场的记录，带领纽约扬基队（New York Yankees）6次获得世界系列赛的冠军。从1938年开始，在毫无征兆之下Louis Gehrig的竞技状态出现迅速下降，系鞋带都开始变得困难，次年美国著名医院梅奥诊断（Mayo Clinic）诊断为肌萎缩性侧索硬化，被迫于同年宣布离开赛场，1941年病世。

2014年一项旨在唤醒公众对“渐冻症”的关注，促进向相关研究和慈善机构捐款的“冰桶挑战赛”经由网络媒体迅速传播开来。在Facebook上分享的有关视频就高达240万个，仅2014年夏天，美国肌萎缩性侧索硬化（ALS）协会获得的捐款便超过1亿美元。

“冰桶挑战赛”（2014）

目前已筛选出多种与肌萎缩侧索硬化有关基因或位点，病理研究显示肌萎缩侧索硬化患者可见TDP-4（显示反式激活应答DNA结合蛋白-43）、SOD1（超氧化物歧化酶1）或FUS/TLS(肉瘤融合/在脂肪肉瘤转运蛋白)在神经元内出现异常沉积。而星状胶质细胞出现谷氨酸摄取障碍，神经元过度释放谷氨酸引起神经兴奋毒性，Na-K离子泵功能失调，线粒体功能失调，氧化应激，神经元内神经丝过度积累，轴突转运系统功能失调等多种因素参与到神经元损伤过程。

目前肌萎缩侧索硬化治疗的主要药物是神经保护剂，用于减缓病程。而反义寡核苷酸药物（ASO）等基因疗法的出现给肌萎缩侧索硬化治疗带来更广阔的前景。

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