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病理研究显示肌萎缩侧索硬化患者可见TDP-4（显示反式激活应答DNA结合蛋白-43）、SOD1（超氧化物歧化酶1）或FUS/TLS(肉瘤融合/在脂肪肉瘤转运蛋白)在神经元内出现异常沉积。而星状胶质细胞出现谷氨酸摄取障碍，神经元过度释放谷氨酸引起神经兴奋毒性，Na-K离子泵功能失调，线粒体功能失调，氧化应激，神经元内神经丝过度积累，轴突转运系统功能失调等多种因素参与到神经元损伤过程。各种神经保护剂通过不同的作用机制，减轻神经元损伤，延缓病情进展。

第一个被FDA批准用于治疗ALS的药物是利鲁唑（Riluzole，研发编号PK 26124)。利鲁唑由法国Pharmuka Laboratoires于1980’s原作为抗癫痫药开发。Pharmuka Laboratoires于1983年更名为 Rhône-Poulenc Rorer，现为赛诺菲Sanofi。与其它增强抑制性递质γ-氨基丁酸的抗癫痫药物不同，利鲁唑通过抑制兴奋性氨基酸神经递质谷氨酸释放发挥作用。之后利鲁唑被用于研究兴奋性氨基酸神经递质引起的神经毒性，以及作为神精保护剂用于神经损伤模型。1994年3月期《The New England Journal of Medicine》发表了利鲁唑用于ALS的临床研究结果。该试验共纳入155例ALS患者。结果显示1年后利鲁唑组生存率为74%，而安慰剂组仅为58%（P=0.014)）。1995年FDA批准利鲁唑用于治疗ALS（G Bensimon., 1994）。

第二个被FDA批准用于治疗ALS的神经保护剂是依达拉奉（Edaravone，研发编号MCI-186），为自由基清除剂，由日本田边三菱制药（Mitsubishi Tanabe Pharma）开发，2015年获得日本批准治疗ALS，2017年获得FDA批准。在最初的3期临床研究中，依达拉奉治疗24周，在改善《ALS功能评定量表（ALSFRS-R）》评分方面未能优于安慰剂（Koji Abe., 2014）。之后对于该研究结果的分析表明由于入组ALS患者病情严重程度不同，导致ALSFRS-R评分前后变化出现较大的差异。在重新制定包括FVC（用力肺活量）%>80%，病程不超过2年，ALSFRS-R中单独每个项目评分不低2分的入组标准后，依达拉奉研究组重新启动了依达拉奉的3期临床研究。共纳入192名患者，治疗24周。试验结果显示依达拉奉组ALSFRS-R评分平均幅度为5.01，显著少于安慰剂组的7.50（p=0.0013）。（Writing Group., 2017）。

2022年9月FDA批准了Amylyx公司开发的苯基丁酸钠和牛磺熊去氧胆酸（Sodium Phenylbutyrate and Taurursodiol，研发编号AMX0035）组成的复方制剂，用于治疗ALS。苯基丁酸钠（PB）是一种芳香脂肪酸，相关研究显示PB能够改善内质网应激，调节未折叠蛋白的反应（UPR）。牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）是牛磺酸与熊去氧胆酸结合形成的亲水性胆汁酸，研究显示TUDCA能够增强线粒体内膜的完整性。2022年9月《The New England Journal of Medicine》发表了苯基丁酸钠牛磺熊去氧胆酸治疗ALS的临床研究结果。共纳入137名病程不超过18年个月的ALS患者，治疗24个周。结果显示AMX0035组ALSFRS-R的降幅与安慰剂组相比减少2.32分（Sabrina Paganoni., 2020）。

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