• 原研：Transposon Therapeutics
• 原研商品名：——
• 分类：神经保护剂
• FDA批准日期：——

结构：

介绍：

Censavudine（研发代号TPN-101，又名Festinavir）由美国耶鲁大学Yale University研发，属于核苷类逆转录酶抑制剂，对LINE-1逆转录酶具有抑制作用。

Censavudine原作为抗人类免疫缺陷病毒（HIV）逆转录酶抑制剂（NRTI）药物进行开发。2006年Oncolys BioPharma从美国耶鲁大学获得开发许可，研发代号为OBP-601。2010年百时美施贵宝Bristol-Myers Squibb（BMS）从Oncolys获得OBP-601的开发权利（研发代号改为BMS-986001）。2014年双方解除协议。2020年Transposon Therapeutics获得OBP-601的开发权利（研发代号改为TPN-101），研发方向转向神经退行性疾病。

Censavudine是HIV逆转录酶抑制剂司他夫定（Stavudine，D4T）结构中核糖4'位乙炔基衍生物（4'-Ethynyl D4T），与司他夫定相比抗HIV的活性更强，细胞毒性更低（Ginger E Dutschman., 2004）。

2005年，A J Steele等人研究发现肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者转转录酶（RT）的活性显著增加，并推测RT来自于内源性逆转录病毒（A J Steele., 2005）

2011年Mariely DeJesus-Hernandez等人报道在11.7%的家族性额颞叶痴呆症（FTD）和22.5%的肌萎缩侧索硬化症的C9ORF72基因非编码区检测到存在GGGGCC的重复序列（Mariely DeJesus-Hernandez., 2011）。横断面研究显示C9ORF72基因GGGGCC序列扩增是欧洲和北美这两种疾病最常见的遗传原因，但在亚洲和中东相对少见（Elisa Majounie., 2012）。

2017 年Mercedes Prudencio等人研究显示C9orf72 ALS/FTLD 逆转录转座子LINE（长散布核元件）转录本的表达显著增加（Mercedes Prudencio.,2017）。LINE能够通过“复制粘贴”的方式将DNA移动到染色体新的位置。LINE-1转是人类中唯一活跃的能够自主移动的DNA。LINE-1表达上调能够触发免疫反应，导致神经元出现退行性病理改变。LINE-1主要包含2种基因（ORF1和ORF2）。ORF1表达产物为RNA结合蛋白，ORF2表达产物具有内切酶和逆转录酶的活性（Fumio Takahashi., 2022; Xiao Zhang., 2020）。相关研究显示LINE-1逆转录酶对核苷类逆转录酶敏感（ELixin Dai., 2011）。

针对健康人或HIV患者进行的1期和2期临床试验证实Censavudine耐受性良好（Y Urata., 2014 ; Samir K Gupta., 2015）。

2024年7月24日，Transposon Therapeutics发布TPN-101治疗C9orf72基因相关ALS/FTD 2期临床试验结果。TPN-101治疗C9orf72基团相关ALS/FTD 2期试验是一项一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究。共纳入42名患者，随机接受400mg/每日的TPN-101或安慰剂治疗24周。随后进入为期24周的开放标签阶段。TPN-101组继续接受TPN-101治疗，安慰组改为接受TPN-101治疗。在双盲阶段，至24周，与安慰剂组相比，TPN-101组肺活量下降减少约50%（平均下降8.4% vs 16.5%）。当安慰剂组受试者在随后的开放标签阶段改用TPN-101后，24周肺活量的下降7.2%，与PN-101组在双盲阶段的下降幅度相当。至第48周，两组肺活量下降幅度都小于自然病程。在双盲阶段，至24周，TPN-101组与安慰剂组相比《ALS功能评分量表（ALSFRS-R）》评分下降幅度相当（平均下降7.2 vs 6.7）。在随后的开放标签阶段，TPN-101组24周ALSFRS-R评分只下降了一半。至第48周，两组ALSFRS-R评分下降幅度都小于自然病程（Transposon., 2024）。

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