• 原研：Amylyx
• 原研商品名：Relyvrio
• 分类：神经保护剂
• FDA批准日期：2022年9月29日

结构：

介绍：

2022年9月FDA批准了Amylyx公司开发的苯基丁酸钠和牛磺熊去氧胆酸（Sodium Phenylbutyrate and Taurursodiol，研发编号AMX0035，商品名Relyvrio）组成的复方制剂，用于治疗治疗肌萎缩侧索硬化（ALS）。

苯基丁酸钠（PB）是一种芳香脂肪酸，属于组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）抑制剂。早在2004年美国哈弗医学院（Harvard Medical School）Lisa Corcoran等人就从2万种化合物中筛选发现HDAC抑制剂Scriptaid能够阻止SOD1（超氧化物歧化酶1）在神经元内发生聚集（Lisa Corcoran., 2004）。2005年美国波士顿大学医学院（Boston University School of Medicine）Hoon Ryu等人的研究显示另一种HDAC抑制剂苯基丁酸钠（PB）能够显著延长ALS模型鼠的生存时间（Hoon Ryu., 2005）。此外一此实验显示PB能够改善改善内质网应激，调节未折叠蛋白反应（UPR）。2009年《Amyotrophic Lateral Sclerosis》发表了一项由美国东北ALS和国家退伍军人ALS研究联盟发起，使用PB治疗ALS的2期临床试验结果。该研究仅初步验证了PB的安全性（Merit Cudkowicz., 2009）。PB属于非专利药物，基于历史原因缺少安全性动物实验数据，由于没有大型制药公司愿意投资开发PB，导致PB的临床研究停滞不前。

AMX0035的另一种成份牛磺熊去氧胆酸（Taurursodiol，Tauroursodeoxycholic Acid，TUDCA），是牛磺酸与熊去氧胆酸结合形成的亲水性胆汁酸。早在2000年明尼苏达大学医学院（University of Minnesota Medical School）的Cecilia Rodrigues等人就在《Journal of Neurochemistry》上发表研究文章，显示TUDCA能够增强线粒体内膜的完整性，保护神经细胞（Cecilia Rodrigues., 2000）。2004年意大利里斯本大学（University of Lisbon）Rui Castro等人在《The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics》上发表研究文章，显示TUDCA能够抑制兴奋性氨基酸神经递质谷氨酸引起的神经毒性（Rui Castro., 2004）。第一个被FDA批准用于治疗ALS的药物利鲁唑（Riluzole）为谷氨酸释放抑制剂，因此不难推断出TUDCA可能有助于ALS的治疗。2008年意大利米兰Carlo Besta神经研究所（Istituto Neurologico Carlo Besta）的Alberto Albanese启动了在利鲁唑（Riluzole）的基础上使用TUDCA治疗ALS的临床试验。8年后在《European Journal of Neurology》上发表了该试验的研究结果。 共入组34名ALS患者，治疗54周。结果显示TUDCA组《ALS功能评定量表（ALSFRS-R）》评分降幅显著低于安慰剂组，并且在累积生存率方面，TUDCA显示出优于安慰剂组的治疗趋势（A E Elia., 2016）。

把PB和TUDCA联系在一起的是Amylyx公司联合创始人之一Joshua Cohen。2012年还在美国布朗大学（Brown University）读大三的生物医学工程系学生Cohen为了准备撰写一份报告，开始收集阅读与神经学有关的研究文献，并逐渐产生使用PB和TUDCA从内质网和线粒体两个方面干预ALS的想法。2013年2月28日Cohen与他的校友，Amylyx的另一位联合创始人Justin Klee在一次小型集会上讨论了他的想法。之后，Klee通过他的父母的朋友联系到辉瑞Pfizer前研究总部负责人George Milne，在和George Milne会面后，Milne鼓励他们向前推进他们的想法。在布朗大学Rudy Tanzi 的指导下 Cohen和 Klee测试了PB联合TUDCA用于过氧化氢（H2O2）介导神经细胞氧化应激的体外实验。结果显示二者联合显著优于单独使用产生的保护作用。2014年 Klee和 Cohen创立Amylyx。一次偶然机会，Tanzi介绍Klee和Cohen结识了原PB临床试验发起人美国哈弗医学院马萨诸塞州总医院（Massachusetts General Hospital）的Merit Cudkowicz。在Tanzi和Cudkowicz分别管理基金会的帮助下Klee和 Cohen启动了AMX0035的毒理实验。之后在Morningside Ventures 晨兴创投和 美国ALS协会（The ALS Association）ALS加速开发项目（ ALS Accelerated Therapeutics Initiative）的资助下，Amylyx启动了AMX0035的2期临床试验。试验结果于2022年9月由美国马萨诸塞州总医院的Sabrina Paganoni在《The New England Journal of Medicine》发表。该项试验共纳入137名病程不超过18年个月的ALS患者，治疗24个周。结果显示AMX0035组ALSFRS-R的降幅与安慰剂组相比减少2.32分（p=0.03）（Sabrina Paganoni., 2020）。Paganoni同年在《Muscle & Nerve》上发表了AMX0035对ALS生存时间影响的研究结果。与安慰剂组相比AMX0035组平均中位数生存时间延长了6.5个月（Sabrina Paganoni., 2020）。

2024年3月8日Amylyx Pharmaceuticals在线宣布Relyvrio治疗ALS的3期临床研究PHOENIX试验失败。试验结果显示在第48周时，接受AMX0035治疗组与安慰剂组相比改善ALSFRS-R评分相对于基线变化方面没有显著差异（p=0.667）（2024., Amylyx Pharmaceuticals）。

PHOENIX是一项为期48周的全球随机、安慰剂对照、3期多中临床试验，用于进一步评估AMX0035治疗ALS的安全性和有效性。共纳入664名ALS的成年人随机进入AMX0035的两个剂量组或安慰剂组。该试验主要结终点指标为第48 周时《ALS功能评分量表（ALSFRS-R）》评分相对于基线的变化。次要终点指标包括患者生活质量结果评分、总生存期和慢肺活量（SVC）。该试验还对AMX0035的了安全性和耐受性进行评估。

基于上述研究结果，2024年4月4日Amylyx Pharmaceuticals在线宣布Relyvrio计划退出美国及加拿大市场（2024., Amylyx Pharmaceuticals）。

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