• 原研： 渤健（Biogen）
• 原研商品名：Qalsody
• 分类：反义寡核苷酸
• FDA批准日期：2023年4月25日

结构：

介绍：

1993年麻省总医院（Massachusetts General Hospital）的Daniel R. Rosen等人首次在家族性肌萎缩侧索硬化（ALS）患者中发现超氧化物歧化酶1（SOD1）基因发生变异。

超氧化物歧化酶（SOD）是生物体内存在的一种抗氧化金属酶，它能够催化超氧阴离子生成氧和过氧化氢。SOD于 1968-1969年间由Joe McCord和他的导师Irwin Fridovich首次发现。在McCord加入Fridovich的实验室的时候，Fridovich的研究团队在研究黄嘌呤氧化酶对于细胞色素C的影响，前期的研究显示，在有氧的条件下黄嘌呤氧化酶可以将细胞色素C转变为环原型细胞色素C，而碳酸酐酶可以抑制此反应。分配给McCord的任务是测定碳酸酐酶和黄嘌呤氧化酶的绑定能力。出乎McCord的预料，McCord重复了多次实验，结果都显示碳酸酐酶不能够与黄嘌呤氧化酶绑定，也就是说碳酸酐酶对于细胞色素C反应的抑制作用，不是通过直接与黄嘌呤氧化酶结合，抑制黄嘌呤氧化酶的活性发挥作用。考虑到在有氧的条件下黄嘌呤氧化酶能够形成超氧阴离子自由基，McCord认为黄嘌呤氧化酶使细胞色素C转变为环原型细胞色素C，实际是超氧阴离子自由基在发挥作用，而碳酸酐酶清除了自由基，阻止了反应进行。碳酸酐酶是一种含锌的金属酶，在阐明碳酸酐酶清除自由基的作用后，McCord着手从其它金属酶中寻找更有效清除自由基的物质。早在1939年Mann和Keilin从牛的红细胞中分离得到一种含铜的蛋白质，之后陆续从人的红细胞、脑组织以及牛和马的肝脏中都得到了类似含铜的蛋白质。对于这类蛋白质的功能，一直未能阐述清楚。1969年McCord通过实验证实这类蛋白质具有良好的自由基清除能力，能够使自由基发生歧化反应，生成H₂O₂和O₂。McCord把这类含铜的蛋白质，称为超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase SOD）。

目前已知SOD分3个亚型、SOD1、SOD2、SOD3。SOD1为铜锌超氧化物歧化酶（Cu/Zn-SOD）含有铜或锌，SOD1主要分布于细胞质。SOD2为锰超氧化物歧化酶（Mn-SOD），SOD2主要分布于线粒体。SOD3为胞外超氧化物歧化酶（EC-SOD），与SOD1相似也含有铜或锌，主要分泌于细胞外。

SOD1基因突变是引起家族性ALS的第二大常见原因，约占家族性ALS的10-20%的病例，全部ALS病例的1-2%，目前已发现150多种SOD1基因突变。正常的SOD1有助于分解细胞内的毒性产物，从而避免破坏细胞。运动神经元和星形胶质细胞的SOD1突变基因，会形成在结构上会现错误折叠SOD1蛋白，这类蛋白质可发生聚集。聚集物会进一步影响正常的细胞功能，并可能导致细胞内的其他蛋白质也发生错误折叠和聚集。

托夫生（Tofersen，研发编号BIIB067）是Ionis开发的的含有20个碱基的反义寡核苷酸（ASO）药物，可通过核糖核酸酶H（RNase H）选择性降解SOD1突变基因转录生成的信使RNA（mRNA），阻止mRNA翻译表达发生基因突变的SOD1蛋白。2018年12月6日，Biogen渤健与开发Ionis签订协议，获得开发BIIB067的独家开发许可（Biogen., 2018）。

托夫生核苷酸链碱基序列中间10个碱基对应的磷酸核糖骨架使用硫代磷酸酯取代骨架中的磷酸酯。两侧各5个碱基对应的磷酸核糖骨架中的核糖，在2ʹ位引入2ʹ-MOE（2ʹ-OCH₂CH₂OCH₃），并间隔使用硫代磷酸酯取代骨架中的磷酸酯。托夫生核苷酸链的5ʹ端去磷酸化，并对核苷酸链中的胞嘧啶（C）进行甲基化处理。由于RNase H需要8-10个连续的碱基序列才能达到最佳活性，因此托夫生的磷酸核糖骨架中间保留10个未经2ʹ位修饰的核糖。在托夫生核苷酸链的磷酸核糖骨架中使用硫代磷酸酯取代的磷酸酯，以及对核苷酸链两端各5个碱基对应的核糖，在2ʹ位引入2ʹ-MOE的目的是增加核苷酸链的脂溶性，使核苷酸链易于进入细胞，并通过与血清蛋白可逆结合，延长在体内的作用时间。在核糖的2ʹ位引入2ʹ-MOE取代基也可以使核苷酸链耐受核酸酶的降解。两端间隔使用硫代磷酸酯，并将核苷酸链中的胞嘧啶（C）进行甲基化处理可以减少硫代磷酸酯引起的潜在炎症反应。5ʹ端做去磷酸化处理，用于防止与核苷酸链3ʹ端形成3ʹ,5ʹ-磷酸二酯键。

托夫生Torfersen

托夫生3期临床研究（VALOR）共纳入108名SOD1型ALS患者，以2：1 的比例随机接受托夫生100mg（n=72） 或安慰剂（n=36）进行治疗，共24周。 尽管在试验终点，托夫生改善《ALS功能评分量表（ALSFRS-R）》评分未显著优于安慰剂对照组。但托夫生组脑脊液中SOD1蛋白下降水平（平均下降29% vs 平均增加16%）和血液中神经损伤标志物神经丝蛋白轻链（NfL）下降水平（平均下降60% vs 平均增加20%）显著优于安慰剂对照组（Timothy M Miller., 2022）。

2023年4月25日，美国FDA加速审批通过Biogen渤健的Qalsody（托夫生，Tofersen）用于治疗SOD1基因突变所引起的家族性ALS。

2024年05月30日，Biogen渤健宣布欧盟批准托夫生（Tofersen）治疗成人超氧化物歧化酶1（SOD）基因突变相关的肌萎缩侧索硬化症（Biogen., 2024）。

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