2024年12月30日， Axsome Therapeutics发布右美沙芬安非他酮复方制剂（AXS-05）用于缓解阿尔茨海默病激越症状3期临床试验ACCORD-2、ADVANCE-2 ，以及长期安全性试验结果。

ACCORD-2是一项多中心3期试验临床试验，包括开放标签阶段和随机双盲，在开放标签阶段295名患者接受AXS-05治疗，167名对AXS-05持续反应的患者进入随机双盲阶段。在随机双盲阶段，受试者按1：1比例随机继续接受AXS-05（n=83）或安慰剂（n=84）治疗，直至激越症状复发或26周双盲期结束。开放标签阶段患者基线的《柯恩-曼斯菲尔德激越行为量表CMAI》评分为73.3分（CMAI的最低分数为29分，对应于完全没有激越症状，分数越高症状越严重）。至开放标签阶段第6周CMAI评分相对于基线平均降低20.4分（降低46%），69%的患者CMAI评分较基线降低≥30%。《改良阿尔茨海默病合作研究-临床总体印象量表mADCS-CGIC》显示，78%患者的实现改善激越症状。《临床整体印象变化量表PGI-C》在开放标签阶段第4周和第8周分别有71%和78%激越症状得到改善。在随机双盲阶段，随机分组时AXS-05组和安慰剂组平均CMAI评分分别为44.3和45.4。与安慰剂相比。该阶段结果显示，AXS-05显著延迟阿尔茨海默病激越症状复发时间（复发时间风险比为 0.276，p=0.001），AXS-05组激越症状复发风险降低3.6倍。AXS-05组复发比例的为8.4%，安慰剂组为28.6%（p=0.001）。AXS-05组和安慰剂组《临床总体印象严重程度量表CGI-S》激越严重程度出现恶化的比例分别为20.5%和41.7%（p=0.004），CGI-S总分出现恶化的比例分别为13.3%和39.3%。在随机双盲阶段AXS-05和安慰剂组不良事件的发生率分别为29.3%和32.1%。AXS-05 组中有两名受试者（2.4%）经历跌倒，只有一例被认为与研究药物有关。2例患者出现严重不良事件（蜂窝织炎和尿潴留），均发生在安慰剂组。率AXS-05和安慰剂组因不良事件而停药的比例分别0%和1.2%。在ACCORD-2试验中没有死亡病例，《简易精神状态检查表MMSE》评分显示AXS-05不引起镇静或认知能力下降。

ADVANCE-2为多中心随机、双盲、安慰剂对照3期临床试验。 408名患者按1：1 的比例随机分配至AXS-05或安慰剂组，治疗5周。该研究未达到主要终点，至第5周AXS-05组和安慰剂组CMAI评分，分别降低13.8分和12.6分。AXS-05和安慰剂组不良事件的发生率分别为26.0%和21.6%。AXS-05组最常见的不良事件是头晕（AXS-05组5.9%，安慰剂组1.5%）和头痛（AXS-05组4.4%，安慰剂组3.4%）。AXS-05 组和安慰剂组各有1名受试者（0.5%） 出现跌倒，被认为与研究药物无关。AXS-05 组中两名受试者报告3 起严重不良事件（虚弱、尿路感染、脑血管意外），均不认为与研究药物有关。AXS-05和安慰剂组因不良事件而停药的比例分别是1.5%和0%。ADVANCE-2试验中没有死亡病例，MMSE评分显示AXS-05不引起镇静或认知能力下降。

在长期开放标签安全性试验中，共有456名受试者接受12个月的AXS-05治疗。AXS-05长期给药耐受性良好，安全性与短期安全性试验一致，未发现新的安全信号。在12个月的治疗期间，AXS-05不良事件的发生率为39.9%，其中≥5%的不良事件为头痛（5.5%）。跌倒和发生率为3.1%，只有0.2%被认为与研究药物有关。严重不良事件的发生率为2.6%，均被认为与研究药物无关，因不良事件而停药的发生率为0.7%，没有死亡病例，MMSE评分显示AXS-05不引起镇静或认知能力下降。

右美沙芬为N-甲基-D-天冬氨酸 （NMDA）受体拮抗剂通过肝脏CYP2D6代谢。安非他酮是一种去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂，对CYP2D6具有抑制，能够提高右美沙芬的生物利用度。

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