• 原研：InFlectis BioScience
• 原研商品名：——
• 分类：神经保护剂
• FDA批准日期：——

结构：

介绍：

Icerguastat（研发编号IFB-088，Sephin1）是InFlectis BioScience开发的磷酸酶抑制剂。磷酸酶（phosphatase）是一种能够将对应底物去磷酸化的酶，通过水解磷酸单酯将底物分子上的磷酸基团除去，包括磷酸酶1和磷酸酶2。磷酸酶1（Protein Phosphatase 1），由调整亚单位和催化亚单位（PP1c ）组成。Icerguastat选择性作用于磷酸酶1的调整亚单位15A（Protein Phosphatase 1 Regulatory Subunit 15A，PPP1R15A），阻止PPP1R15A/PP1c复合物使目标底物去磷酸化。

Icerguastat为中枢性抗高血压药物α2-肾上腺素受体激动剂 Guanabenz（胍那苄）的结构类似物。2008年Déborah Tribouillard-Tanvier等人报道发现 Guanabenz具有的抗朊病毒作用，能够减轻蛋白错误折叠引起的线粒体反应（Déborah Tribouillard-Tanvier., 2008）。

Guanabenz（胍那苄）

2011年Pavel Tsaytler的研究显示 Guanabenz选择性作用于PPP1R15A，抑制真核起始因子2α（Eukaryotic Initiation Factor-2α，eIF2α）的去磷酸化（Pavel Tsaytler., 2011）。eIF2α去磷酸化在线粒体应激反应过程过中发挥重要调节作用，因此抑制eIF2α的去磷酸化，有助于降低蛋白错误折叠引起的线粒体应激反应。

2015年Indrajit Das等人发现Guanabenz的结构类似物Sephin1（Icerguastat）与Guanabenz类似也能够选择性作用于PPP1R15A，但缺少对于α2受体的内在活性。因此可以避免激动α2受体引起的不良反应（Indrajit Das., 2015）。

2019年和2020年InFlectis BioScience宣布在单次和多次剂量递增临床试验中IFB-088（Icerguastat）均显示出良好的安全性（InFlectis BioScience., 2019; InFlectis BioScience., 2020）。

2021年Eleonora Dalla Bella等人发表了Guanabenz治疗肌萎缩侧索硬化（ALS）的2期临床试验结果。18名延髓发病处于《米兰都灵ALS分期系统（ALS-MITOS）》0期的ALS患者接受第日32 mg或64 mg的Guanabenz联合利鲁唑（Riluzole）治疗6个月后， ALS未出现进一步进展（P = 0.001）（Eleonora Dalla Bella., 2021）。

2022年3月28日InFlectis BioScience宣布IFB-088获得美国FDA治疗ALS的孤儿药物资格认证（InFlectis BioScience., 2022）。

2024年1月31日InFlectis BioScience宣布IFB-088治疗ALS的2期临床完成全部患者入组（InFlectis BioScience., 2024）。该试验为随机、双盲、安慰剂对照试验，预计招募50名延髓发病的ALS 患者，治疗6个月。通过对比 IFB-088联合利鲁唑与安慰剂联合利鲁唑评价IFB-088安全性和疗效。

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