• 原研：Priovant Therapeutics | 辉瑞Pfizer
• 原研商品名：——
• 分类：JAK抑制剂
• FDA批准日期：——

结构：

介绍：

Brepocitinib（研发编号PF-06700841）是由辉瑞Pfizer开发能够Janus激酶（JAK）选择性抑制剂。2020年6月辉瑞在线宣布与Roivant共同成立Priovant Therapeutics，以推进Brepocitinib在皮肌炎和系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病的开发。辉瑞持有Priovant 25%的股权（Pfizer., 2022）。

JAK-STAT信号通路参与到炎症因子引起的生物效应，抑制JAK功能可实现免疫抑制。Brepocitinib选择性抑制TYK2和JAK1抑制剂，除TYK2和JAK1之外，JAK家族还包括JAK2和JAK3。抑制JAK2能够阻止促红细胞生成素（EPO）等细胞因子发挥作用，导致血红蛋白降低等副作用。因此，Brepocitinib的开发主要目的基于筛选对于JAK2的选择性差的JAK选择性抑制剂。

在含有2,4-二氨基嘧啶结构化合物基础上，辉瑞筛选出含有2,4-二氮杂二环[2.2.1]辛烷结构的化合物（8）。当三磷酸腺苷（ATP）在各酶Km浓度下，8抑制TYK2的IC₅₀为23nM，抑制JAK2的IC₅₀为366nM，表现出TYK2选择性高于JAK2的性质。8的对映异构体9，活性大幅下降。去掉8二环中的亚甲基桥，改为哌嗪结构（10），活性明显下降，说明亚甲桥结构在维持构象发挥重要作用（Andrew Fensome., 2018）。

^a_{Compounds were assayed at least twice, and the IC50 reported as the geometric mean. ATP concentration at the apparent Km for each kinase.} ^b_{Shake-flask LogD measured between octanol/water phosphate buffered to pH 7.4.} ^c_{LipE = pIC50 − LogD.} ^d_{ND = Not Determined.}

使用环丙基酰胺替换8结构中的氰基乙酰胺，得到与8具有有类似效力的11（在1 mM浓度ATP下11抑制TYK2的IC₅₀为1738nM，8的IC₅₀为774nM）。将8二环中的亚甲基桥改为亚乙基桥（12），或改变亚甲基桥结合位置（13），对于TYK2的活性大幅增强。将13的亚甲基桥改为亚乙基桥，得到对于TYK2活性更强的14。14对于JAK1也具有适度的活性，对JAK2和JAK3的选择性差。将14嘧啶还5位用F替代（15），稍稍增加了对于TYK2的活性，但造成亲脂性（sfLogD）增加，使亲脂性效率（LipE）降低，因此尽管在15的基础上继续进行后续构效研究，但F取代本身最终被放弃 。

compd no.	IC50 (nM)				sfLogDb	LipEc
	TYK2a	JAK1a	JAK2a	JAK3a
11	1738	>9524	>10 000	>10 000	1.96	4.10
12	148	748	2782	>10 000	2.16	4.97
13	201	3473	7851	>10 000	2.15	4.85
14	32	122	329	>10 000	1.86	5.94
15	19	63	306	3078	2.88	NDd

^a_{Compounds were assayed at least twice, and the IC50 was reported as the geometric mean. ATP concentration = 1 mM.} ^b_{Shake-flask LogD measured between octanol/water phosphate buffered to pH 7.4.} ^c_{LipE = pIC50 − LogD.} ^d_{ND = not determined.}

将15右侧苯酰胺结构中苯环改为2-吡啶环，活性大幅降（19）。在吡啶环3位上增加甲基，活性得以恢复（18）。将15右侧苯酰胺结构改为吡唑衍生物结构，并进一步筛选得到16和17。利用人全血（HWB）使用干扰素（IFN）α测试药物活性显示，16和17的活性强于18。16的羟基存在Ⅱ相代谢风险，与16相比，17增加了亲脂性（sfLogD），使亲脂性效率（LipE）降低。

compd no.	IC50 (nM)a				sfLogDc	LipEd	HWB IC50 (nM) (free)e		EPO ICxx*
	TYK2b	JAK1b	JAK2b	JAK3b			IFNαb	EPOb
16	55	81	260	2531	1.78	5.78	75 (70)	2,596	10
17	53	76	488	2878	2.13	5.45	144 (84)	6,285	8
18	48	234	692	4962	3.21	4.41	385 (91)	12,166	11
19	7202	>10 000	>10 000	>10 000	2.71	2.73	NDf	ND	ND

^a_{ATP concentration = 1 mM.} ^b_{Compounds were assayed at least twice, and the IC50 reported as the geometric mean.} ^c_{Shake-flask LogD measured between octanol/water phosphate buffered to pH 7.4.} ^d_{LipE = pIC50 − LogD.} ^e_{Free IC50 = (IFNα HWB IC50 * human plasma free fraction)/ human red blood cell to plasma ratio.} ^f_{ND = not determined.}

放弃17结构中F取代基，降低亲脂性得到24。将24的环丙基结构改为脲衍生物结构得到20、21和22。尽管20的活性最强，由于具有较高的极性，HWB IFNα检测显示，活性低于21。在24的环丙基结构上引入F取代基，得到23（PF-06700841）。23与21活性相似，亲脂性降低（sfLogD），使亲脂性效率（LipE）增加。23对于TYK2a和JAK1a抑制作用（IC50）远小于JAK2，几乎不影响JAK3。HWB检测对于IFNα的抑制作用远小于EPO，对于EPO的选择性（EPO ICxx*）为18，不超过预设边界。此处还对24的对映异构25进行了研究，实验显示25的活性大幅下降。

compd no.	IC50 (nM)				sfLogDb	LipEc	HWB IC50 (nM) (free)d		EPO ICxx*
	TYK2a	JAK1a	JAK2a	JAK3a			IFNα	EPO
20	16	13	67	2477	0.97	7.13	120 (73)f	1229	28
21	28	14	146	6872	1.72	6.13	51 (26)	1160	15
22	71	104	538	>10 000	1.44	6.01	116 (60)	2866	14
23	23	17	77	6494	1.61	6.31	30 (13)	577	18
24	76	199	684	>10 000	1.52	5.90	119 (91)	3737	11
25	702	842	3148	>10 000	1.55	4.91	823 (399)	5655	37

^a_{Compounds were assayed at least twice, and the IC50 reported as the geometric mean. ATP concentration = 1 mM.} ^b_{Shake-flask LogD measured between octanol/water phosphate buffered to pH 7.4.} ^c_{LipE = pIC50 − LogD.} ^d_{Compounds were assayed at least twice, and the IC50 reported as the geometric mean. Free IC50 = (IFNα HWB IC50 * human plasma free fraction)/human red blood cell to plasma ratio.} ^e_{ICxx calculated at 10 mg BID using an unbound Cav = 83 nM.18} ^f_{Free IC50 = IFNα HWB IC50 * calculated human plasma free fraction.}

治疗斑块状银屑病的2a期临床试验，使用PF-06700841（Brepocitinib）口服治疗12周。在改善患者《银屑病皮损面积和严重程度指数（PASI）》评分方面PF-06700841优于安慰剂，其中PF-06700841 30mg（QD）持续治疗组降分最大（P< 0.0001）。在治疗期间，PF-06700841治疗组189名患者中136 名患者出现不良事件，最常见的全因果关系不良事件是鼻咽炎（28/189，14.8%）、上呼吸道感染（14/189，7.4%）和头痛（14/189，7.4%）。共5 例患者发生 6 起严重不良事件，13例因不良事件而停药。无患者发生带状疱疹病例或包括血栓栓塞在内重大不良心脏事件（Seth B Forman., 2020）。

_{*Hochberg P-value < 0.05; **Hochberg P-value < 0.001; ***Hochberg P-value < 0.0001 versus placebo. CI, confidence interval; LS, least squares; MMRM, mixed model repeated measures; QD, once daily; QW, once weekly.}

治疗斑秃的2a期临床试验，使用PF-06700841（Brepocitinib）口服治疗24周（60 mg QD，持续 4 周，然后 30 mg QD，持续 20 周）在改善《脱发严重程度工具（SALT）》评分方面显著优于利特昔替尼（Ritlecitinib：200 mg QD，持续 4 周，然后 50 mg QD，持续 20 周）与安慰剂组。安慰剂、利特昔替尼和Brepocitinib组分别有35/47（74%）、32/48（67%）和36/47（77%）例患者发生不良事件。常见的不良事件是上呼吸道感染、鼻咽炎、头痛、痤疮和恶心。无病例发生机会性感染。2例接受brepocitinib治疗的患者出现严重的横纹肌溶解，不伴有急性肾损伤，二者之前都进行了剧烈体力活动，没有出现后遗症。安慰剂、利特昔替尼和Brepocitinib组分别有3例（6%）、2例（4%）和4例（9%）由于发生不良事件，导致停药（Brett King., 2021）。

治疗轻至中度特应性皮炎的2b期临床试验，使用Brepocitinib外用治疗6周，在降低《湿疹面积及严重度指数（EASI）》评分方面，Brepocitinib 1% QD和 1% BID，分别达到70. 1（82.1-58.0）%和75.0（83.8-66.2）%，而安慰剂对照组只有 QD 44.4（57.3-31.6）%和 BID 47.6（57 5-37.7）%。292名受试者中108名患者（37.0%）在研究期间经历不良事件（TEAE）。对照组不良事件发生比例最高（47.2-48.6%）。16例患者由于不良事件停止研究，其中8例在对照组。导致停药的不良事件，最常见是特应性皮炎出现恶化，对照组8例，Brepocitinib组4例。不良事件的发生率没有剂量依赖性趋势。无受试者出现重大不良事件或死亡。两名受试者经历严重不良事件：0.3%Brepocitinib BID组一名受试者出现了治疗相关性红斑（12天后消退），BID对照组一名受试者经历治疗相关性接触性皮炎（4天后消退），两名受试者都停止参加研究（Megan N Landis., 2022）。

治疗中度至重度溃疡性结肠炎的2b期临床试验，使用Brepocitinib口服治疗8周，在改善总《梅奥评分》（TMS）方面，安慰剂校正后的平均TMS（90% CI）Brepocitinib 10、30和60mg组分别为降低1.8（2.9-0.7）、2.3（3.4-1.1）和3.2（4.3-2.1）。利特昔替尼（Ritlecitinib）20、70和200mg组分别降低2.0（3.2-0.9）、3.9（5.0-2.7）和4.6（5.8-3.5）。安慰剂校正后的临床治愈率Brepocitinib 10、30和60mg组分别是14.6%（1.9%-25.7%）、25.5%（11.0%-38.1%）和25.5%（11.0%-38.1%）。利特昔替尼20、70和200mg组分别是13.7%（0.5%-24.2%）、32.7%（20.2%-45.3%）和36.0%（23.6%-48.6%）。治疗期间不良事件大多为轻度，无严重带状疱疹感染病例。Brepocitinib组16.9% （12.5%–23.7%）利特昔替尼组8.7%（5.2%–13.4%） 和安慰剂 组4.0%（0.2%–17.6%）的受试者发生感染。利特昔替尼组1例患者发生心肌梗死死亡，Brepocitinib组1例患者发生血栓栓塞事件，两例都被认为与研究药物无关（William J Sandborn., 2022）。

治疗轻中度慢性斑块状银屑病的2b期临床试验，尽管显示Brepocitinib外用耐受性良好，但未见在疗效上与安慰剂相比存在显著性差异（Megan N Landis., 2023）。

治疗活动性银屑病关节炎的2b期临床试验，使用Brepocitinib口服治疗16周（10、30、60mg QD）后剂量增加至30或60mg QD直至52周。在第16周，根据《美国风湿病学会（ACR）改善达到20%》（ACR20）标准，Brepocitinib 30和60 mg剂量组达到ACR20的比例，分别是66.7%（P = 0.0197）和74.6%（P=0.0006），显著高于安慰剂组（43.3%）。并且Brepocitinib的疗效可维持或提高至第52周。患者在试验期间经历的不良事件大多为轻度或中度。12名受试者（5.5%）发生15次严重不良事件，其中Brepocitinib 30和60 mg剂量组中，6名受试者（2.8%）发生感染。无患者发生重大不良心血管事件或死亡（Philip Mease., 2023）。

2024年4月2日Priovant Therapeutics在线公布了Brepocitinib治疗活动性非感染性葡萄膜炎（NIU）的2期临床试验NEPTUNE结果。NEPTUNE共纳入26 名活动性 NIU的受试者。按2:1接受Brepocitinib一天一次（QD）45mg 或15mg进行治疗。患者在治疗的前2周同时接受泼尼松冲击疗法，并在2周后逐渐减少泼尼松冲剂量直至第8周后停用泼尼松。在第 24 周时，Brepocitinib 45mg组和15 mg组分别有29%（5/17）和44%（4/9）的受试者符合治疗失败标准。停药检查显示Brepocitinib 45mg组疾病活动治疗失败率为18%，是非甾体药物疗法相应注册研究观察到获益的两倍。所有次要疗效终点，包括雾度、视力和黄斑厚度，在第24 周的也呈剂量相关性积极反应。Brepocitinib 45 mg组基线时达到葡萄膜性黄斑水肿阈值的患者，其中43%的患者在第24周时黄斑水肿消退。Brepocitinib 45 mg组基线时没有黄斑水肿的患者，在第24周时未出现黄斑水肿。试验显示Brepocitinib安全性和耐受性与既往Brepocitinib的临床研究一致，未出现新的安全性或耐受性方面的问题（Priovant Therapeutics., 2024）。

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