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• 乌帕替尼
• Deuruxolitinib
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1950s Krebs和Fischer发现蛋白质可通过添加或移除磷酸基，从静息形式转换为活性形式，发挥生理功能（Krebs, E. G., 1955）。添加磷酸基的酶被叫做激酶，移除磷酸基的酶被叫做磷酸酶。

1980年T Hunter和B M Sefton报道发现酪氨酸激酶（TYK）（T Hunter., 1980）。能够利用三磷酸腺苷（ATP）作为磷酸供体，催化靶蛋白中特定的酪氨酸残基发生磷酸化。1990年J J Krolewski报道在人淋巴细胞中鉴定出一种不属于既往已知酪氨酸激酶家族的新型酪氨酸激酶，称之为TYK2（J J Krolewski., 1990）。

1991年根据酪氨酸激酶的保守结构域通过聚合酶链反应，A F Wilks报道鉴定出属于一类新酪氨酸激酶家族（Janus激酶，JAK），包括两个成员JAK1和JAK2（A F Wilks., 1991）。之后TYK2被证实同属于JAK家族。1994年J A Johnston报道鉴定出该家族的另一个成员JAK3（J A Johnston., 1994）。

Janus激酶（JAK）是细胞质非受体酪氨酸激酶家族，通过JAK-STAT信号通路，参与了免疫、细胞分裂、细胞死亡和肿瘤形成等过程。STAT（信号传导及转录激活蛋白），在阐明干扰素（IFN）作用机制过程中发现。1990年X Y Fu报道在IFN刺激细胞后，鉴定出IFN刺激形成的转录因子，干扰素刺激基因因子 3 （ISGF3）（X Y Fu., 1990）。1992年L Velazquez报道IFNα/β刺激形成的转录因子，经由TYK2，将JAK和ISGF3联系起来（L Velazquez., 1992）。1993年K Shuai报道IFNγ能够诱导STAT的酪氨酸位点发生磷酸化，调节目标基因。STAT1和STAT2及IRF9（干扰素调节因子9）共同组成ISGF3（K Shuai., 1993）。之后陆续发现了STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6。

JAK含有7个结构域，JH1-JH7。JH1位于肽链的C端，被称为激酶结构域，是激酶活性部位。JH2被称为伪激酶结构域，无酪氨酸激酶活性。JH2在调节激酶活性中起着重要作用。JH3-JH4是Src同源域2（SH2，Src最初在Rous肉瘤病毒基因中发现）。JH5-JH7被称为FERM结构域，位于N端，负责与细胞因子受体结合。

JAK广泛对包括炎症因子在内的多种细胞因子-受体信号通路做出反应。当细胞因子用于于细胞因子受体后，能够使激活JAK，使JAK发生磷酸化，激活的JAK使受体尾部发生磷酸化，促使受体募集STAT形成二聚体。STAT二聚体在JAK的作用下发生磷酸化后，进入细胞核与DNA结合，调节目标基因的表达。

JAK1和JAK3能够被含有共同γ链（γc）的细胞因子受体家族所激活。γc细胞因子受体家族包括白细胞介素-2 （IL-2）、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15 和 IL-21受体。

JAK1还能够被Ⅱ类细胞因子受体家族（包括IFN受体、IL-10受体）和糖蛋白130（Gp130）亚单位受体家族（包括IL-6和IL-11受体、睫状神经营养因子受体CNTF-R、抑瘤素M受体OSM-R、白血病抑制因子受体LIF-R、心肌营养素-1受体 CT-1 R）激活。

JAK2能够被Gp130受体家族、Ⅱ类细胞因子受体家族、IL-3受体家族（包括IL-3受体、IL-5受体和 粒细胞巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF受体）、单链受体家族（生长激素受体GH-R、红细胞生成素受体EPO-R、血小板生成素受体TPO-R、泌乳素受体PRL-R）激活。

TYK2能够被IFNα/β受体、及IL-6、IL-10、IL-12、 IL-13和IL-23受体激活。

JAK-STAT信号通路参与到炎症因子引起的生物效应，抑制JAK功能可实现免疫抑制，但由于JAK广泛参与到多种细胞因子发挥作用，因此JAK抑制剂也可能带来感染等不良反应。

第一代JAK抑制剂，包括托法替布（Tofacitinib）、巴瑞替尼（Baricitinib）、芦可替尼（Ruxolitinib），属于非选择性JAK抑制剂，通过与三磷酸腺苷（ATP）竞争作用于JAK激酶结构域的ATP结合口袋发挥作用。第二代JAK抑制剂属于选择性JAK抑制剂。由于JAK3和TYK2涉及的细胞因子相对较少，因此第三代JAK抑制剂，主要靶向JAK3和TYK2，以减少不良反应。

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