• 原研：亚盛医药
• 原研商品名：耐立克
• 分类：BCR-ABL1抑制剂
• FDA批准日期：——

结构：

介绍：

奥雷巴替尼Olverembatinib （研发代号HQP1351，原研发代号GZD824）是亚盛医药自主研发的口服小分子BCR-ABL1抑制剂。

慢性粒细胞白血病表现为 9号染色体ABL1基因和22号染色体BCR基因易位融合发生达融合蛋白BCR-ABL1。BCR-ABL1会形成寡聚物，从而导致BCR-ABL1持续激活。

第一代BCR-ABL1抑制剂，仅对野生型BCR-ABL1有效。第二代，对野生型和Q252H、E255K、F317L、F317I、M351T、H396P突变型BCR-ABL1有效，但对T315I突变型BCR-ABL1无效。奥雷巴替尼是第三代BCR-ABL1抑制剂，在第二代BCR-ABL1抑制剂的基础上对T315I突变型BCR-ABL1也有效。

除BCR-ABL1，奥雷巴替尼对KIT、PDGFR、FGFR、b-RAF、DDR1、FLT3等多种激酶也具有抑制作用。

GZD824是在Ponatinib（研发代号AP24534）的基础上进一步优化得到的第三代BCR-ABL1抑制剂。X射线晶体学分析显示，Ponatinib与与BCR-ABL1中的 Thr315通过范德华力发生作用，并不形成氢键，因此对于BCR-ABL1 T315I突变有效。对Ponatinib咪唑并哒嗪结构进行优化得到10a-10i、24a、24b和25。其中10a（GZD824）对野生型（Native），以及T315I、E255K、G250E、Q252H、H396P突变型Abl1都具有抑制作用，且并对于T315I的抑制作用比其它几个候选化合物更强，也强于Ponatinib（Xiaomei Ren., 2013）。

	Cpds		Abl1 inhibition (IC50, nM)
	R1	R2	Native	T315I	E255K	G250E	Q252H	H396P	M351T	Y253F
10a	H	Me	0.34±0.07	0.68±0.11	0.27±0.03	0.71±0.05	0.15±0.01	0.35±0.11	0.29±0.02	0.35±0.05
10b	H	H	0.58±0.10	0.76±0.17	0.99±0.11	0.81±0.09	0.39±0.10	0.46±0.03	0.36±0.01	0.17±0.01
10c	H	Et	1.92±0.07	2.36±0.15	4.93±0.34	4.08±1.17	1.14±0.13	9.39±0.55	0.94±0.09	1.28±0.07
10d	H	Cyclo-Pr	7.1±0.7	53.73±1.20	11.38±2.37	28.71±5.20	3.27±0.20	2.16±0.18	2.93±0.23	4.44±1.11
10e	H	Cl	0.83±0.13	1.09±0.05	2.16±0.07	3.47±0.35	0.58±0.15	0.65±0.11	0.57±0.05	0.77±0.03
10f	Me	Me	0.75±0.15	0.75±0.09	1.30±0.28	1.51±0.05	0.61±0.07	0.53±0.12	0.63±0.06	0.54±0.05
10g	Cyclo-Pr	Me	0.84±0.01	2.07±0.35	2.90±0.05	4.08±0.39	0.92±0.27	0.43±0.12	0.93±0.35	1.15±0.07
10h	Ph	Me	4.8±1.05	3.38±0.09	10.58±0.55	9.02±0.83	3.47±0.03	3.79±0.08	2.06±0.06	2.57±0.56
10i	MeO	Me	7.9±0.39	15.81±0.58	16.53±3.09	36.56±1.27	5.02±2.07	2.72±0.09	4.28±0.12	5.15±0.09
24a			13.9±0.58	82.2±0.79	34.8±5.87	48.6±7.27	29.1±0.59	12.7±0.00	20.1±1.35	52.6±2.48
24b			1.49±0.05	3.20±0.09	5.40±0.21	5.04±0.09	1.08±0.10	0.71±0.11	0.76±0.11	1.06±0.07
25			3.20±0.83	6.10±0.63	9..52±1.07	18.30±5.29	2.03±0.77	1.38±0.29	1.33±0.07	3.26±0.01
1			98.2±2.65	5155	485.8±55.7	359.9±123.5	115±2.3	173.9±15.8	114.3±5.80	749.6±66.7
2			43.5±5.8	702.4±37.7	27.8±5.7	215.3±16.8	24.2±0.9	15.8±1.8	12.8±5.7	29.9±3.2
3			0.26±0.03	1450	0.21±0.11	0.25±0.05	0.24±0.13	0.30±0.05	0.22±0.03	0.17±0.01
8			0.33±0.03	1.39±0.07	1.08±0.09	1.43±0.13	0.32±0.01	0.43±0.15	0.41±0.22	0.50±0.18

2022年，Qian Jiang等人发表奥雷巴替尼治疗T315I突变的慢性粒细胞白血病（CML）1/2期试验的结果。127例慢性粒细胞白血病慢性期（CP）患者3年累计细胞遗传学反应率 （MCyR）、完全细胞遗传学反应率（CCyR）、主要分子反应率（MMR）、分子学异常下降4.0个对数级（MR4.0）和下降4.5个对数级（MR4.0）比例分为79.0、69.0、56.0、44.0和39.0%。38例慢性粒细胞白血病慢性期（AP）患者3年累计细胞遗传学反应率 （MCyR）、完全细胞遗传学反应率（CCyR）、主要分子反应率（MMR）、分子学异常下降4.0个对数级（MR4.0）和下降4.5个对数级（MR4.0）比例分为47.4%、47.4%、44.7%、39.3%和32.1%（Qian Jiang., 2022）。

目前奥雷巴替尼（商品名：耐立克），已在国内获批用于TKI耐药并伴有T315I突变的慢性髓细胞白血病（CML）慢性期（CP）和加速期（AP），以及治疗对一代和二代TKI耐药和/或不耐受的CML-CP。

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