• 原研：百时美施贵宝
• 原研商品名：Cobenfy
• 分类：M受体激动剂
• FDA批准日期：2024年9月26日

结构：

介绍：

呫诺美林曲司氯铵（Xanomeline and Trospium Chloride，KarXT；商品名：Cobenfy）是Karuna Therapeutics开发的呫诺美林（Xanomeline）和曲司氯铵（Trospium Chloride）的复方制剂。呫诺美林是一种能够通过血脑屏障的的M1/ M4受体激动剂。曲司氯铵是一种M受体拮抗剂，由于不能通过血脑屏障，从而拮抗呫诺美林作用于中枢之外的不良反应。

2023年，Karuna Therapeutics并入百时美施贵宝Bristol Myers Squibb（Bristol Myers Squibb., 2023）。2021年再鼎医药与Karuna Therapeutics达成协议，以3,500万美元预付款、最高8,000万美元的开发和注册里程碑付款、高达7,200万美元的销售里程碑付款，以及百分之十几到百分之二十之间的分级特许权使用费，获得大中华区（包括中国内地、香港、澳门和台湾地区）开发、生产及商业化的独家许可协议（Karuna Therapeutics., 2021）。

呫诺美林（Xanomeline）原作为能通过血脑屏障的抗阿尔茨海默症M1受体激动剂类药物开发（P Sauerberg., 1992）。其对于M1和M4受体的亲和力远高于M2和M3受体(F. Bymaster., 1997)。

2000年H E Shannon等人对M1/M4受体激动剂呫诺美林（Xanomeline）的研究显示，呫诺美林在大鼠和小鼠中能够产生类似于非典型抗精神病药氯氮平和奥氮平的药理学特征，提示呫诺美林可能用于治疗精神分裂症（H E Shannon., 2000）。

2008年，Anantha Shekhar对呫诺美林治疗精神分裂症的治疗开展小规模探索性双盲、安慰剂对照临床研究。该研究共入组20名患者。试验结果显示呫诺美林在《简明精神病评定量表（BPRS）》和《精神分裂症阳性和阴性症状量表（PANSS）》评分方面显著优于安慰剂（Anantha Shekhar., 2008）。

由于呫诺美林能够引起恶心、呕吐、腹泻等消化道方面的不良反应，限制了呫诺美林的临床应用（Aaron M Bender., 2017）。

曲司氯铵（Trospium Chloride）为季胺盐类M受体拮抗剂，几乎不通过血脑屏障（Raymond W Pak., 2003）。

1期临床试验显示，呫诺美林曲司氯铵（KarXT）组，能够显著降低不良事件的发生率，KarXT组与呫诺美林单独用药组，总的不良反应发生率分别为65.7%和 81.8%。与胆碱能有关的治疗期间不良事件发生率分别为34.3和63.6。KarXT组体位性头晕的发生率为11.4%，而呫诺美林单独用药组为27.2%。此外该试验显示曲司氯铵未对呫诺美林的药代动力学造成影响（Alan Breier., 2023）。

2024年，Inder Kaul等人发表呫诺美林曲司氯铵（KarXT）治疗精神分裂症3期临床试验EMERGENT-2的研究结果。该研究为随机、双盲、安慰剂对照3期试验，该试验共纳入252患者，按1：1比例随机接受KarXT或安慰剂进行治疗。KarXT组前2天，呫诺美林50 mg曲司氯铵20 mg，一天两次；第3-7天呫诺美林100 mg曲司氯铵20 mg，一天两次；从第8天开始，根据耐受情况增加到125 mg曲司氯铵30 mg，一天两次或恢复到100 mg曲司氯铵20 mg，一天两次。至第5周，《精神分裂症阳性和阴性症状量表（PANSS）》评分KarXT组与基线相比变化-21.2分，安慰组变化-11.6。两组差异-9.6分（95% CI,-13.9—-5.2; p<0.0001）。与与安慰剂相比，KarXT 最常见的不良事件包括便秘（27 [21%] 对13 [10%]）、消化不良（24 [19%]对10 [8%]）、头痛（17 [14%]对15 [12%]）、恶心（24 [19%]对7 [6%]）、呕吐（18 [14%] 对1 [1%]）、高血压（12 [10%]对1 [1%]）、头晕（11 [9%]对4 [3%]）、胃食管反流（8 [6%]对0 [0%]）和腹泻（7 [6%] 对4 [3%]）。KarXT组和安慰剂组锥体外系运动症状的发生率分别为0（0%）和0（0%）、静坐不能的发生率分别为1（1%）和1（[1%）、体重增加的发生率分别为0（0%）和1 （1%）和嗜睡的发生率分别为6（5%）和5（4%）。两组由于不良事件导致停药的比率相似（9 [7%] vs 7 [6%]）（Inder Kaul ., 2024）。

2024年9月26日，时美施贵宝宣布Cobenfy（KarXT）获得FDA批准，用于治疗成人精神分裂症（Bristol Myers Squibb., 2024）。

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