• Orforglipron
• Lotiglipron
• Danuglipron

       GLP-1受体激动剂（GLP-1 RA）通过葡萄糖浓度依赖性促进胰岛素分泌，以及抑制胰高血糖素分泌减少肝糖原分解，来改善血糖控制。并且GLP-1 RA能够抑制胃和胰腺消化液的分泌以及胃的蠕动排空，来减少食欲，控制体重。目前已经成为治疗糖尿病和肥胖症的重要治疗药物。

       内源性GLP-1（胰高血糖素样肽-1）实际是由30个氨基酸残基（7-36）组成的多肽。在GLP-1（7-36）的基础上通过优化肽链结构，以及引入长脂肪酸链成功实现优化该类药物的药物动力学和药效学特性。但肽类GLP-1 RA，主要为注射给药，使用不便。尽管司美格鲁肽已经实现口服给药，但其生物利用只有0.4%-1%，并且进食会对司美格鲁肽的吸收造成不良影响。此外肽类GLP-1 RA的合成需要使用液相或固相合成技术，生产工艺复杂。小子分GLP-1受体激动剂，易于口服，生产工艺简单，有助于克服上述困难。

       GLP-1受体（GLP-1R）属于肠促胰岛素类（B类）G蛋白偶联受体（GPCR）。被激活的GLP-1R，能够使与其偶联G蛋白的α亚基与β、γ亚基分离，传导相应的信号，产生生物效应。G蛋白包括多种亚型，如G_αs、G_αi、G_αo和G_αq/11。在β胰岛细胞内GLP-1R与G_αs蛋白偶联。G_αs蛋白可激活腺苷环化酶，升高细胞内第二信使环磷酸腺苷（cAMP）的含量。

       GLP-1R与其它的B类GPCR的结构相似。包括N端胞外结构域（ECD）、3个膜外环（ECL）、7次跨膜结构域（TMD）、3个膜内环（ICL）和较短的C端胞内结构域（ICD）。GLP-1R与GLP-1配体的结合区域包括ECD、ECL和TMD。GLP-1的C端首先与ECD结合，然后引导GLP-1的N端与ECD底部、ECL及TMD共同形成的的受体关键结合区域（配体结合口袋）结合并激活与GLP-1R相连的G蛋白，产生相应的生物效应。小分子GLP-1 RA主要作用于配体结合口袋发挥作用，但与肽类GLP-1 RA不同，配体结合口袋中ECD第33位的色氨酸（Trp，W）常常是小分子GLP-1 RA的关键结合部位，而Trp₃₃^ECD对于肽类GLP-1 RA来说，并不重要。

GLP-1R

GLP-1R

GLP-1R/GLP-1复合物

GLP-1R/Orforglipron复合物

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