• 原研：Eli Lilly
• 原研商品名：——
• 分类：小子分GLP-1受体激动剂
• FDA批准日期：——

结构：

介绍：

       2018年9月礼来Eli Lilly和日本中外制药Chugai签订协议，获得授权，与Chugai共同开发小分子GLP-1受体激动剂（GLP-1 RA）药物OWL833（LY3502970）。OWL833是Chugai的研究人员使用表达人GLP-1受体（GLP-1R）的猪近端肾小管细胞系（LLC-PK1）细胞，通过检测尿激酶型纤溶酶原激活物作为标志物，经过反复筛选得到的小分子GLP-1 RA。

       小分子GLP-1 RA主要作用于GLP-1R配体结合口袋发挥作用，但与肽类GLP-1 RA不同，配体结合口袋中处于GLP-1受体N端胞外结构域（ECD）第33位的色氨酸（Trp，W）常常是小分子GLP-1 RA的关键结合部位，而Trp₃₃^ECD对于肽类GLP-1 RA来说，并不重要。

GLP-1R

       LY3502970通过结构上的2、2-二甲基四氢吡喃基团（绿色部分）与Trp₃₃^ECD发生相互作用。结构上的4-氟-1-甲基吲唑基团（蓝色部分）插入到GLP-1R第二（TM2）和第一（TM1）跨膜结构域之间与TM2上的酪氨酸Tyr₂₀₅^2.75残基和TM1上的酪氨酸Tyr₁₄₅^1.40残基发生作用，结构上的3、5-二甲基-4-氟-苯环（橙色部分）插入到到TM1和TM7之间与TM1上的亮氨酸Leu₁₄₁^1.36残基、 亮氨酸Leu₁₄₄^1.39残基、酪氨酸Tyr₁₄₈^1.43残基和TM7上亮氨酸Leu₃₈₄^7.39残基、 亮氨酸Leu₃₈₈^7.43残基发生相互作用，此外结构的4H-1,2,4-噁二唑--5-酮部分（黄色部分）与TM2的赖氨酸Lys₁₉₇^2.67残基可形成强氢键。LY3502970的上述结构，与GLP-1R结合后，会导致TM7向外移动，TM1向TM7移动，使GLP-1R处于激活状态下的构象。

GLP-1R/LY3502970复合物

       2019年在健康受试者中开展的1a期临床试验显示LY3502970单次给药物的半衰期为24.6到35.3小时。2020年在2型糖尿病（T2DM）患者中开展的1b期临床试验显示Orforglipron（LY3502970）9到45mg目标剂量组在治疗12周后，糖化血红蛋白（HbA1c）的平均降幅为1.5%到1.8%，体重平均降幅为0.24到5.8 kg。主要的不良反应为消化道反应，包括恶心、食欲下降、呕吐等。

       2023年6月Eli Lilly公布了Orforglipron针对肥胖或超重患者降低体重，以及针对T2DM患者改善血糖的两项2期临床试验的结果。在Orforglipron减重的2期临床试验中，共纳入272名肥胖或超重患者，第26周Orforglipron的4个剂量组（12mg、24mg、36mg及45 mg剂量组）的平均减重幅度为8.6%到12.6%，第36周达到9.4%到14.7 %。在Orforglipron改善血糖的2期临床试验中，共纳入383名T2DM患者，第26周Orforglipron组HbA1c降低幅度达到2.10%。

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