• 原研：Pfizer
• 原研商品名：——
• 分类：小子分GLP-1受体激动剂
• FDA批准日期：——

结构：

介绍：

Danuglipron（研发编号PF-06882961）是辉瑞实验室在从280万种化合物中采用高通量筛选（HTS）方法得到的苗头（hit）化合物的基础上，经结构优化开发的口服小分子GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）类药物

在得到PF-06882961的hit化合物之前，Pfizer已经做过多次筛选，一直未找到合适的hit化合物。考虑GLP-1受体（GLP-1R）需要较高的活化能，而正向变构调节剂（PAM）有利于降低受体的活化能，因此Pfizer尝试用GLP-1R的正向变构调节剂BETP，来重新筛选hit化合物。BETP通过作用于GLP-1R第3膜内环上的半胱氨酸残基（第347位），来增强GLP-1（7-36）的弱活性代谢产物GLP-1（9-36）对于GLP-1R的激动作用。

在确定方法之前，Pfizer分别利用已知的小分子和肽类GLP-1RA对BETP方法进行可行性验证。 验证通过之后，Pfizer利用此方法，筛选得到含有哌啶（hit化合物黄色部分）、5-氟-嘧啶（绿色部分）、苯并咪唑（蓝色部分）和4-氯-2-氟-苯结构的hit化合物。

hit化合物

构效研究显示hit化合物上的哌啶环优于其它杂环，而用吡啶环替代hit化合物上的5-氟-嘧啶，以及用极性更强的6-氮杂苯并咪唑替代苯并咪唑后得到的化合物2，药效显著增强。尽管化合物2增强了疗效，但其有较高的亲脂性，使其易被肝脏清除，另外高亲脂性，也增强了化合物2和非目标靶点钾离子通道（hERG）的亲和力，导致产生脱靶效应。在氮杂苯并咪唑的基础上引入羧基后，并经优初步优化得到化合物3，化合物3在不降低药效的前提下，降低了药物的亲脂性。对化合物3的羧基结构的进一步优化得到化合物4，化合物4的清除速度和对于hERG亲和力都低于化合物2，并且化合物4显示出与类似于天然GLP-1募集β-arrestin蛋白的作用。天然GLP-1激活GLP-1R，除了通过偶联的G蛋白传导生物的信号，产生生物效应外，还通过募集β-arrestin来调整信号传递，β-arrestin通过与GLP-1R的细胞内结构结合，增强天然GLP-1促进β细胞分泌胰岛素的作用。保留化合物4的羧基结构，对苯并咪唑上取代基进行筛选并经进一步优化最终得到作用更强的PF-06882961（Danuglipron）。

通过比较Danuglipron对于人和小鼠GLP-1R的不同作用，证实Danuglipron通过GLP-1受体N端胞外结构域（ECD）第33位的色氨酸（Trp）发挥作用。此外Danuglipron还通过与GLP-1 R第1和第2膜外环（ECL）之间的相互作用，使Danuglipron在GLP-1R配体结合口袋中实现稳定。

2021年Aditi R. Saxena在6月期《Nature Medicine》发表的1期临床研究显示，Danuglipron不良反应主要是恶心、腹泻和呕吐。尽管未见到心脏相关的不良反应，但用药第28天的心率出现小幅增加。

2023年Aditi R. Saxena在5月期《JAMA network open》发表的2b期临床研究显示，Danuglipron试验组中120mg一天二次剂量组的糖化血红蛋白（HbA1c）在第16周与安慰剂对照组相比，相对下降了-1.16%，而体重与80mg剂量组相对下降了2.04 kg，120mg剂量组相对下降了4.17 kg。

2023年12月1日Pfizer在线了Danuglipron的2b期临床试验结果。Danuglipron的3个滴定列队分别按40mg、80mg、120mg、160mg和200mg每日两次每1周、每2周进行滴定，共治疗超过26周，以及按80mg、140mg和200mg每4周进行滴定，共治疗超过32周。试验结果显示Danuglipron治疗第26周与基线相比各列队体重平均降低4.8%至9.4%，与安慰剂对照组相比体重相对降低5%至9.5%，Danuglipron治疗第38周，各列队体重平均降低6.9%至11.7%，与安慰剂对照组相比相对降低8%到13%。在不良反应方面，Danuglipron恶心的发生率为73%，呕吐为47%，腹泻为25%。各剂量组均有超过半数的Danuglipron受试者选择停药，安慰剂对照组停药率接近40%。

基于该2期临床试验结果，Pfizer宣布暂停Danuglipron普通制剂的开发，并转为开发Danuglipron一天给药一次的缓释制剂。

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