• 原研：Alnylam|Medicines|Novartis
• 原研商品名：乐可为（Leqvio）
• 分类：PCSK9抑制剂
• FDA批准日期：2021年12月22日

结构：

介绍：

       英克司兰（Inclisiran）由Alnylama公司开发，是经结构修饰的小干扰RNA（siRNA）类药物，通过抑制PCSK9（前蛋白转化酶枯草杆菌素/kexin9型）在肝细胞内的表达发挥作用。PCSK9是一种蛋白酶能够与肝细胞表面的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）受体结合，阻止LDL-C受体和LDL-C的复合物进入细胞后LDL-C受体被重新利用回到细胞表面，导致LDL-C不能及时被LDL-C受体清除，在血液循环中积累。英克司兰能够特异性降解PCSK9基因表达产生的mRNA，从而阻止PCSK9的合成。

siRNA是一类长度为21-23 bp的双链RNA双链（dsRNA），一条为正义链（Sense Strand），另一条为反义链（Antisense Strand），两条链的3ʹ端各向前突出2个非配对碱基。英克司兰正义链的3ʹ端使用N-乙酰半乳糖胺（N-Acetylgalactosamine，GalNAc）和连接子（Linker）结构替代2个突出的非配对碱基形成的GalNAc-siRNA缀合物。

GalNAc是去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）的配体，能够与肝细胞表面的ASGPR结合，通过胞吞作用进入胞内体（Endosome）实现GalNAc-siRNA的内化。胞内体进入细胞后被转运至溶酶体（Lysosome） ，随着pH值降低，GalNAc-siRNA与ASGPR分离，并在溶酶体酶的作用下脱去GalNAc和连接子，并释放出siRNA。

siRNA能够与RNA解旋酶（RHA）、RNA结合蛋白(TRBP)、Ago2蛋白、Dicer蛋白组装成RNA诱导沉默复合体（RISC）。Dicer属于核糖核酸酶Ⅲ（RNaseⅢ）能识别dsRNA，并把较长的dsRNA剪切成siRNA。TRBP识别siRNA后，在RHA的作用下，释放正义链。RISC通过反义链识别目标mRNA（信使RNA）后，在Ago2的作用下上，将mRNA切割成片断，从而阻止mRNA的表达，实现沉默目标基因。由于RISC可以反复使用，因此可实现siRNA在体内长时间发挥作用。

英克司兰正义链前3个碱基以及反义链两端各3个碱基之间对应的磷酸骨架使用硫代磷酸酯取代骨架中的磷酸酯。硫代磷酸酯取代磷酸酯可以阻止核酸外切酶（Exonuclease）降解siRNA，同时可以增加siRNA的脂溶性，使其易于与血清蛋白结合，延长体内作用时间。

英克司兰磷酸核糖骨架中的核糖除使用12个2ʹ-脱氧-2ʹ-氟核（2ʹ-F）糖进行替代，以及正义链混杂1个脱氧核糖核苷酸之外，均由2ʹ-甲氧基核糖（2ʹ-OMe）进行替代。2ʹ-OMe修饰可以提高siRNA耐受核酸酶降解的能力，并减少siRNA使用硫代磷酸酯修饰带来的免疫原性。2ʹ-F修饰有利于siRNA在RISC中的组装，并增强RISC对目标mRNA的识别。在RNA链内混杂脱氧核糖核苷酸，有助于提高RNA链耐受核糖核酸酶（RNase）的能力。

2013年2月4日Alnylam宣布和Medicines达成战略开发协议，Medicines以2500万美元预付款加里程碑付款的形式获得ALN-PCSsc（英克司兰）的全球商业开发权利（Alnylam，2013）。2019年11月24日Novartis诺华宣布以97亿美元的价格收购 Medicines，从Medicines获得Inclisiran（英克司兰）的全球开发权利（Novartis，2019）。

2020年英国伦敦帝国学院（Imperial College London）的Kausik K Ray在4月期《The New England Journal of Medicine》上发表了英克司兰3期临床研究ORION-10和ORION-11的试验结果。ORION-10和ORION-11分别纳入1561名伴有动脉粥样硬化和1617名伴有动脉粥样硬化风险的高LDL-C患者。患者共接受540天治疗，分别在1天、90天、 270天和450天皮下注射一次284mg英克司兰。试验结果显示至第510天英克司兰治疗组的LDL-C水平在ORION-10和ORION-11试验中的降幅分别达到53.8%和49.2%。在不良反应方面英克司兰的发生率和安慰剂接近，仅注射部位的不良反应略高于安慰剂（Kausik K Ray et al., 2020）。2021年12月22日美国FDA批准英克司兰用于降低LDL-C。

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