• 英克司兰（Inclisiran）

PCSK9（前蛋白转化酶枯草杆菌素/kexin9型）是一种蛋白酶，由人类1号常染色体上的PCSK9基因编码，主要由肝细胞表达。法国巴黎内克尔儿童医院（Necker-Enfants Malades）Marianne Abifadel和Catherine Boileau在研究常染色体显性高胆固醇血症过程中发现了该缺陷基因的候选位点。获得该缺陷基因突变后，会导致低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高。在此期间加拿大蒙特利尔临床研究所（Clinical Research Institute of Montreal）的Nabil G Seidah鉴定出第九种kexin型哺乳动物枯草杆菌蛋白酶（NARC-1，PCSK9）（Nabil G Seidah et al., 2003）。在Nabil 的帮助下，Abifadel和Boileau确定缺陷基因表达产物为PCSK9（Marianne Abifadel et al., 2003）。随后美国得克萨斯大学西南医学中心（University of Texas Southwestern Medical Center）参加达拉斯心脏研究（Dallas Heart Study）的Jonathan Cohen和 Helen Hobbs发现丧失PCSK9功能的人群，会表现出低LDL-C水平（Jonathan Cohen et al., 2005）。

肝细胞表面的LDL-C受体参与清除血液循环中LDL-C。正常情况下，肝细胞表面的LDL-C受体能够与LDL-C结合，引导LDL-C进入细胞，进入细胞后LDL-C受体能够被释放并回到细胞表面继续参与清除血液循环中的LDL-C。而LDL-C可在吞噬溶酶体中进行清除。PCSK9能够与肝细胞表面的LDL-C受体结合，进而阻止进入肝细胞的LDL-C受体重新释放，使LDL-C受体和与之结合的LDL-C一并被吞噬溶酶体清除，导致血液循循环中的LDL-C不能及时被LDL-C受体清除，不断积累。

由于PCSK9阻止肝细胞的LDL-C受体重新回到肝细胞表面的作用与PCSK9作为蛋白酶本身酶的活性无关，因此难以通过评估对PCSK9酶活性的影响来开发小分了药物。目前针对PCSK9的药物开发方向主要有PCSK9单克隆抗体，反义寡核苷酸（ASO），以及小干扰RNA（siRNA）。PCSK9单克隆抗体能够清除体循环中的PCSK9，而ASO和siRNA能够特异性降解表达PCSK9的mRNA，阻止PCSK9的合成。

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