• 原研：Zealand|Boehringer Ingelheim
• 原研商品名：——
• 分类：GLP-1/Gcg双受体激动剂
• FDA批准日期：——

结构：

介绍：

Survodutide（研发编号BI 456906）是西兰Zealand 公司开发的 GLP-1/Gcg双受体激动剂。Survodutide在胰高血糖素（Glucagon，Gcg）结构的基础上杂合了胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的部分结构，实现GLP-1/Gcg双重激动。Survodutide肽链的第2位引入非天然氨基酸1-氨基-1-环丁烷羧酸（1-aminocyclobutane-1-carboxylic acid，Ac4c），增强了肽链抗二肽基肽酶4（DPP4）的能力。Survodutide将胰高血糖素肽链第24位的谷氨酰胺（Q）残基替换为赖氨酸（K）残基，并使用甘氨酸（G）和丝氨酸（S）作为链接子，通过γ谷氨酸（γE）接入含有18个碳原子的二元脂肪酸链。Survodutide的脂肪酸侧链结构，能够与血清蛋白结合，延长药物在体内的作用时间，可实现按周给药。

药物

氨基酸序列

X:Ac4c

GLP-1（7-37）

H

A

E

G

T

F

T

S

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S

S

Y

L

E

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Q

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G

胰高血糖素

H

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S

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S

R

R

A

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Pemvidutide

H

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A

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S

A

2011年勃林格殷格翰Boehringer Ingelheim公司与Zealand 签定协议获得Zealand按日给药GLP-1/Gcg双受体激动剂ZP2929的开发权利。2014年Boehringer Ingelheim与Zealand修改协议，改为开发按周给药的GLP-1/Gcg双受体激动剂。2017年Boehringer Ingelheim启动了按周给药的GLP-1/Gcg双受体激动剂BI 456906的1期临床试验。1b期多剂量研究显示BI 456906受试者第6周体重平均降低5.79%，第16周平均降低-13.6%（Arvid Jungnik MD，2022）

2019年9月3日Boehringer Ingelheim宣布启动Survodutide（BI 456906）治疗肥胖或超重的2期临床试验（Boehringer Ingelheim，2019）。2021年4月13日Boehringer Ingelheim宣布启动Survodutide治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）合并肥胖或超重的2期临床试验（Boehringer Ingelheim，2021）。

Survodutide治疗疗肥胖或超重的2期临床试验于2023年6月23日公布。使用SurvodutideI治疗46周，4.8 mg剂量组平均体重降幅近19%。67%的受试者降幅超过15%。Survodutide总体耐受性良好，严重不良反应的发生率Survodutide与安慰剂相近（4.2% VS 6.5%），3.9%的Survodutide使用者由于不良事件导致停药，主要的停药不良事件主要为胃肠道不良事件（Boehringer Ingelheim，2023）。

2023年10月5日Boehringer Ingelheim宣布启动Survodutide的3期临床试验SYNCHRONIZE-1、SYNCHRONIZE-2和SYNCHRONIZE-CVOT。 SYNCHRONIZE-1、SYNCHRONIZE-2用于评价Survodutide治疗不合并或合并糖尿病的超重或肥胖患者的安全性和有效性。SYNCHRONIZE-CVOT用于评价超重或肥胖患者长期使用Survodutide对于心血管疾病、慢性肾病及心血管疾病事件发生风险的影响（Boehringer Ingelheim，2023）。

2024年，Arun J Sanyal等人发表Survodutide治疗肝活检证实为肝纤维化F1至F3期的成人代谢相关脂肪性肝炎（MASH）的2期临床试验结果。该试验共纳入 295 名受试者按1：1：1：1随机每周皮下注射一次Survodutide 2.4、4.8、6.0 mg或安慰剂，治疗48周。前24周为滴定阶段，逐渐将剂量滴定至2.4mg、4.8mg和6.0mg，后24周为剂量持阶段。至第48周，Survodutide 2.4mg、4.8mg和6.0mg剂量组 MASH改善且肝纤维化没有发生恶化比例分别为47%、62%、43%，显著高于安慰剂组14% （p均<0.001）。肝脏脂肪含量相对降低≥30%的比例分为63%、67%、57%和14%。肝纤维化改善≥1期的比例分别为34%、36%、34%和22%。Survodutide组对比安慰剂，常见不良事件分别为恶心（66% vs. 23%）、腹泻（49% vs. 23%）、和呕吐（41% vs. 4%）。Survodutide组严重不良事件的发生率为8%，安慰剂为7%（Arun J Sanyal., 2024）。

（校对20240612）

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