• 原研：信达生物Innovent Biologics
• 原研商品名：——
• 分类：GLP-1/Gcg双受体激动剂
• FDA批准日期：——

结构：

介绍：

玛仕度肽（Mazdutide，研发编号IBI362，原名OXM3）是由信达生物Innovent Biologics开发的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体/胰高血糖素（GCG）受体双重激动剂。GLP-1属于肠促胰岛素，能够葡萄糖浓度依赖性促进胰岛素分泌，发挥降糖作用。GLP-1还能够抑制胃和胰腺消化液的分泌以及胃蠕动排空，减少食欲，降低体重。胰高血糖素（Glucagon）由胰岛α细胞分泌，能够抑制胰岛素的分泌并促进肝糖原的分解，从而升高血糖。胰高血糖素还具有促进分解代谢和产热的作用。激动Gcg受体引起的升糖作用，可以被激动GLP-1受体带来的葡萄糖浓度依赖性促进胰岛素分泌作用和抑制胰高血糖素分泌作用所对抗，而激动Gcg受体引起的能量分解与激动GLP-1受体带来的减少进食，可协同降低体重。

玛仕度肽在胰高血糖素的基础上，杂合了GLP-1受体激动剂及GLP-1/GIP双受体激动剂的部分结构。包括在玛仕度肽肽链第2位引入GLP-1受体激动剂司美格鲁肽（Semaglutide）对应非天然氨基酸Aib残基，第20位引入司美格鲁肽对应的赖氨酸（K）残基，第21位引入司美格鲁肽对应的谷氨酸（E）残基，第29-34位引入替尔泊肽（Tirzepatide）对应的GGPSSG（甘氨酸-甘氨酸-脯氨酸-丝氨酸-丝氨酸-甘氨酸）结构。此外玛仕度肽将胰高血糖素第16位的丝氨酸（S）残基、第24位的谷氨酰胺残基（Q）残基、第28位的天冬门酰胺（N）残基，替换为谷氨酸（E）残基，第17、18位精氨酸残基（R）替换成赖氨酸（K）残基，并将第28位的甲硫氨酸残基（M）残基，替换为亮氨酸（L）残基。在玛仕度肽肽链的第20位赖氨酸（K）残基，接入一条与替尔泊肽相同的脂肪酸链。

药物	结构					X:Aib
GLP-1（7-37）	HAEGT	FTSDV	SSYLE	GQAAK	EFIAW	LVKGR	G
胰高血糖素	HSQGT	FTSDY	SKYLD	SRRAQ	DFVQW	LMNT
司美格鲁肽	HXEGT	FTSDV	SSYLE	GQAAK	EFIAW	LVRGR	G
	K: K-(AEEA)2-γGlu-C18 Diacid
替尔泊肽	YXEGT	FTSDY	SIXLD	KIHQK	AFVQW	LIAGG	PSSGAPPPS
	K: K-(AEEA)2-γGlu-C20 Diacid
玛仕度肽	HXQGT	FTSDY	SKYLD	EKKAK	EFVEW	LLEGG	PSSG
	K: K-(AEEA)2-γGlu-C20 Diacid

2019年08月信达生物Innovent Biologics与宣布与礼来Eli Lilly达成战略协议，共同推进OXM3（Mazdutide）的开发。礼来使用的研发编号为LY3305677（信达生物., 2019）。

2024年01月09日信达生物Innovent Biologics宣布玛仕度肽减重3期临床研究（GLORY-1）达到主要终点和所有关键次要终点。GLORY-1（NCT05607680）是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照3期临床研究。实际共纳入610例中国超重或肥胖受试者。受试者随机接受玛仕度肽4 mg组、玛仕度肽6 mg组或安慰剂治疗48周。GLORY-1结果显示玛仕度肽 4 mg和6 mg剂量组治疗32周后体重相对基线的百分比变化，以及体重相对基线下降≥5%的受试者比例均显著优于安慰剂组；第48周时，玛仕度肽组的减重疗效较32周进一步提升。除此之外，玛仕度肽组体重相对基线下降≥10%和≥15%的受试者比例、以及腰围、收缩压、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇、血尿酸和丙氨酸氨基转移酶水平相对基线的变化；玛仕度肽对以上体重和心血管代谢指标的改善均显著优于安慰剂。在治疗期间，玛仕度肽整体安全性良好，治疗期间不良事件的发生玛仕度肽的既往临床研究一致，未发现新的安全性信号（信达生物., 2024）。

2024年05月09日信达生物Innovent Biologics宣布玛仕度肽（Mazdutide）治疗2型糖尿病的3期临床试验（DREAMS-2）达到主要终点。DREAMS-2（NCT05606913）是一项多中心、随机、头对头3期临床试验研究。实际共纳入731例二甲双胍单药治疗或联合其他口服药物治疗血糖控制不佳的中国2型糖尿病受试者。受试者随机接受玛仕度肽4.0 mg、玛仕度肽6.0 mg或度拉糖肽（Dulaglutide）1.5 mg治疗共28周。主要终点为糖化血红蛋白（HbA1c）相对基线的变化情况。DREAMS-2结果显示玛仕度肽4.0 mg及玛仕度肽6.0 mg剂量组在降低HbA1c方面，优于度拉糖肽1.5 mg剂量组。除此之外，体重较基线的百分比变化、HbA1c<7.0%且体重较基线下降≥5%的受试者比例、HbA1c<7.0%的受试者比例玛仕度肽均优于度拉糖肽。在HbA1c≤6.5%的受试者比例、空腹血糖和七点指尖血糖较基线变化、体重较基线下降≥5%和≥10%的受试者比例、体重较基线的绝对值变化以及腰围、体重指数（BMI）、收缩压（SBP）、甘油三酯（TG）、血尿酸（UA）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）等指标方面玛仕度肽也显示出治疗优势。治疗期间，最常见的不良事件为轻中度一过性胃肠道反应，主要发生在前12周的滴定期。未发生重度低血糖事件，中度及以上低血糖发生率与度拉糖肽相当，治疗期间未见玛仕度肽能够增加心血管事件风险（信达生物., 2024）。

2024年6月25日，信达生物公布玛仕度肽（Mazdutide）治疗成人超重或肥胖的3期临床试验GLORY-1对肝脏脂肪含量影响结果。GLORY-1研究（ClinicalTrial.gov：NCT05607680），共纳入610例中国超重（BMI≥24 kg/m2）伴有至少一种体重相关合并症或肥胖（BMI≥28 kg/m2）的受试者。受试者按1：1：1随机接受玛仕度肽4 mg（N=203）、玛仕度肽6 mg（N=202）或安慰剂（N=205）进行治疗。共92例受试者在基线时使用MRI-PDFF进行肝脏脂肪含量（LFC）评估，其中69例受试者（玛仕度肽4 mg组25例、玛仕度肽6 mg组22例、安慰剂组22例）在基线时LFC≥5%。至第48周基线时，LFC≥5%的受试者，玛仕度肽4 mg和6 mg组LFC较基线平均相对降幅分别为63.3%和73.2%（安慰剂组上升8.2%）。在基线LFC≥10%的受试者，玛仕度肽6 mg组，LFC较基线平均降幅达80.2%。 玛仕度肽组LFC较基线降幅≥30%、≥50%及LFC达到<5%的受试者比例均高于安慰剂组。玛仕度肽6 mg组高达95.5%受试者LFC降幅≥30%，高达77.3%受试者达到LFC<5%。此外，玛仕度肽组基线LFC≥5%的受试者体重、腰围、血压、转氨酶和血脂均大幅降低（信达生物., 2024）。

2024年07月22日，信达生物Innovent Biologics宣布玛仕度肽在中国2型糖尿病受试者中开展的3期临床研究（DREAMS-1）达成主要终点和全部关键次要终点。DREAMS-1（NCT05628311）是一项随机、双盲、安慰剂对照3期临床试验。共纳入320例经单纯饮食、运动干预血糖控制不佳的中国2型糖尿病患者，用于评估例玛仕度肽在治疗2型糖尿病方面的效性和安全性。入组患者按1:1:1比例随机分配至玛仕度肽4 mg组（N=106）、玛仕度肽6mg组（N=106）或安慰剂组（N=108）进行治疗。随机双盲试验阶段完成后，玛仕度肽4mg组和6mg组受试者分别接受玛仕度肽4mg和6mg继续治疗24周，安慰剂组受试者接受玛仕度肽6mg继续治疗24周。至第24周，玛仕度肽4mg组和6mg组HbA1c较基线降幅分别为1.57%和2.15%，均优于安慰剂组（0.14%）（P值均＜0.0001）。玛仕度肽组HbA1c降幅疗效维持至第48周。至第24周玛仕度肽4 m和6 mg组在体重较基线降幅、HbA1c达标率、体重达标率以及HbA1c体重复合达标率方面均显著优于安慰剂；至第48周，玛仕度肽6mg组体重较基线降幅达9.6%。除HbA1c和体重外，玛仕度肽还降低餐后血糖、腰围、血压、血脂、转氨酶，以及尿白蛋白肌酐比等心血管及肾脏代谢指标。在试验期间玛仕度肽整体安全性与耐受性良好，与玛仕度肽既往临床研究结果一致。最常报告的不良事件是胃肠道不良事件，多为轻度或中度。无新增安全性风险。在试验期间玛仕度肽低血糖事件发生率较低，绝大多数为1级低血糖（3.0mmol/L≤血糖<3.9mmol/L），无重度低血糖事件发生（信达生物., 2024）。

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