• Afamitresgene autoleucel
• 瑞基奥仑赛
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1960s早期，Jacques F A P Miller发现切除新生动物胸腺会导致免疫缺陷。1968年，分离出来源于胸腺的淋巴细胞T细胞（Jacques F A P Miller., 2011）。

1970s Rolf Zinkernagel和Peter Doherty发现激活T细胞，需要依赖自身MHC（主要组织相容性复合体）对抗原进行呈递（包括Ⅰ类和Ⅱ类）（R M Zinkernagel., 1974）。

细胞内正常和致病蛋白被蛋白酶体（Proteasome）降解成肽片段，一部分肽片段 被 TAP（抗原加工相关转运体）转运至内质网，经过修剪并被证明能被MHCⅠ识别后，与MHCⅠ结合形成肽模拟物。MHCⅠ肽模拟物，转运至细胞表面。以接受T细胞检查。MHCⅠ几乎在所有细胞上都表达不同，MHCⅡ主要表达在B细胞、单核巨噬细胞、树突状细胞等抗原呈递细胞上。与MHCⅠ呈现细胞内抗原不同。MHCⅡ呈现通过胞饮进入细胞的细胞外抗原（Kenneth L Rock., 2016）。

T细胞表而识别抗原呈递MHCⅠ和MHCⅡ的是T细胞受体（TCR）。1984年S M Hedrick等人和Y Yanagi等人分别首次报道实现TCR的克隆（S M Hedrick., 1984；Y Yanagi., 1984）。

TCR为异二聚体含有两条链α和β或γ和δ。大部分TCR由α和β组成，只有少数T淋巴细胞的TCR由γ链和δ链组成。TCR和免疫球蛋白（Ig）存在共同的序列和结构特征，也具有恒定区和可变区。TCR与CD3组成TCR受体复合物，依靠CD3向T细胞内传递信号。

1987年Y Kuwana等人将免疫球蛋白的可变区与TCR的恒定区结合，成功表达了嵌合受体，并显示嵌合受体可以激活T细胞对抗原的反应（Y Kuwana., 1987）。

1987年，G Gross等人将抗 2,4,6-三硝基苯基 （TNP）抗体（SP6）的重链 （VH）和轻链 （VL）可变区（ V区）的基因片断分别与TCRα和β的恒定区（C区）结合，并转染T细胞瘤，使T细胞瘤成功表达嵌合受体，嵌合受体不依赖于MHC便可激活T细胞（G Gross., 1989）。

TCR的嵌合双链异二聚体cTCR需要用两种单独逆转录病毒载体传染T细胞，导致转染的效率较低。为了解决这个问题，Z Eshhar等人将抗体重链和轻链可变区用多肽链接子连接形成单链可变区域（scFv），并接到CD3ζ链信号域或免疫球蛋白E受体γ链信号域，制成单链抗体可变区受体（scFvR），即第一代嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）（Z Eshhar., 1993）。

由于TCR激活T细胞还需要共刺激物CD28的参与，CD28需要抗原递呈细胞上存在CD28的配体才能被激活，2002年John Maher等人将CD28的信号域引入嵌合抗原受体TCRζ，形成第二代CAR-T。同时含有CD3ζ和CD28信号域接的嵌合抗原受体的T细胞。CD28信号域的进入，能够促进工程T细胞增殖，作用也更持久（John Maher., 2022）。

除了CD28之外4-1BB （CD137）也是TCR的共刺激物。2004年Helene M Finney等人将4-1BB的信号域接入嵌合抗原受体TCRζ，4-1BB的引入加强了工程T细胞作用持久性和抗肿瘤活性（Helene M Finney., 2004）。

2017年8月30日，FDA批准了基于4-1BB共刺激结构域的二代CAR-T疗法Tisagenlecleucel（商品名Kymriah）用于治疗儿童和青少年急性淋巴细胞白血病。Tisagenlecleucel靶向B细胞表面的CD19，是FDA批准了的第一种CAR-T疗法。

由于CAR-T不依赖于MHC，CAR-T主要用于识别细胞表面的抗原，靶点的选择范围窄，主要用于非实体瘤。而工程化改造TCR的TCR疗法能够识别细胞内部的抗原，可用于实体瘤的治疗。2024年8月1日，FDA批准了第一个TCR疗法 TECELRA ®（Afamitresgene Autoleucel），用于治疗滑膜肉瘤，靶向细胞内产生的MAGE-A4（黑色素瘤相关抗原A4）。

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