我的
注册
会员中心
进入
帮助中心
联系我们
Zilebesiran

Zilebesiran
资讯:3条
更新:2024年4月9日

Zilebesiran(ALN-AGT)由Alnylam公司开发,是经结构修饰的小干扰RNA(siRNA)类药物,通过抑制血管紧张素原在肝细胞内的合成,进而影响肾素-血管紧张素系统发挥抗高血作用。作用可以长达半年.


收藏
基本信息
  • 原研:Alnylam | Roche
  • 原研商品名:——
  • 分类:肾素-血管紧张素系统剂阻断剂
  • FDA批准日期:——
详细内容

结构:

Zilebesiran|ALN-AGT

介绍:

Zilebesiran(ALN-AGT)由Alnylam公司开发,是经结构修饰的小干扰RNA(siRNA)类药物,通过抑制血管紧张素原在肝细胞内的合成,进而影响肾素-血管紧张素系统发挥抗高血作用。

siRNA是一类长度为21-23 bp的双链RNA双链(dsRNA),一条为正义链(Sense Strand),另一条为反义链(Antisense Strand),两条链的3ʹ端各向前突出2个非配对碱基。Zilebesiran正义链的3ʹ端使用N-乙酰半乳糖胺(N-Acetylgalactosamine,GalNAc)和连接子(Linker)结构替代2个突出的非配对碱基形成的GalNAc-siRNA缀合物。

GalNAc-siRNA

GalNAc是去唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)的配体,能够与肝细胞表面的ASGPR结合,通过胞吞作用进入胞内体(Endosome)实现GalNAc-siRNA的内化。胞内体进入细胞后被转运至溶酶体(Lysosome) ,随着pH值降低,GalNAc-siRNA与ASGPR分离,并在溶酶体酶的作用下脱去GalNAc和连接子,并释放出siRNA。

siRNA能够与RNA解旋酶(RHA)、RNA结合蛋白(TRBP)、Ago2蛋白、Dicer蛋白组装成RNA诱导沉默复合体(RISC)。Dicer属于核糖核酸酶Ⅲ(RNaseⅢ)能识别dsRNA,并把较长的dsRNA剪切成siRNA。TRBP识别siRNA后,在RHA的作用下,释放正义链。RISC通过反义链识别目标mRNA(信使RNA)后,在Ago2的作用下上,将mRNA切割成片断,从而阻止mRNA的表达,实现沉默目标基因。由于RISC可以反复使用,因此通过对siRNA进行结构修饰可实现siRNA在体内长时间发挥作用。

Zilebesiran正义链前3个碱基以及反义链两端各3个碱基之间对应的磷酸骨架使用硫代磷酸酯取代骨架中的磷酸酯。硫代磷酸酯取代磷酸酯可以阻止核酸外切酶(Exonuclease)降解siRNA,同时可以增加siRNA的脂溶性,使其易于与血清蛋白结合,延长体内作用时间。

Zilebesiran磷酸核糖骨架中的核糖除少部分使用2ʹ-脱氧-2ʹ-氟(2ʹ-F)核糖进行替代和在反义链第6位引入乙二醇甲基尿嘧啶结构之外,均由2ʹ-甲氧基(2ʹ-OMe)核糖进行替代。2ʹ-OMe修饰可以提高siRNA耐受核酸酶降解的能力,并减少siRNA在结构修饰带来的免疫原性。2ʹ-F修饰有利于siRNA在RISC中的组装,并增强RISC对目标mRNA的识别。

由于杂合脱氧核糖核酸并不优于全部使用2ʹ-OMe结构,因此Zilebesiran并没有采用Alnylam的降低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)siRNA类药物英克司兰(Inclisiran)在正义链上杂合脱氧核糖核酸的技术。与Inclisiran不同,Zilebesiran在反义链第6位引入乙二醇甲基化核酸结构,用于可以减少RISC的托靶效应及由托靶效应引起的肝毒性,甲基化处理有于减少结构修饰引入的免疫原性。

2023年7月20日美国波士顿布列根和妇女医院(Brigham and Women’s Hospital)的Akshay S Desai在《New England Journal of Medicine》发表了Zilebesiran的1期临床试验结果。结果显示单次皮下注射Zilebesiran≥200mg,降低血清血管紧张素原和血压的作用可以持续24周(Akshay S Desai et al., 2023)

2023年7月24日,Roche 罗氏与Alnylam宣布双方达成战略成合作协议,Roche以3.1亿美元的预付款并高达28亿美元的研发、监管和销售里程碑费用获得Zilebesiran在美国之外,以及和Alnylam共同负责在美国市场进行商业开发的权利(Alnylam,2023)

2023年9月7日,Alnylaa宣布Zilebesiran达到2期临床试验KARDIA-1预定的主要试验指标终点。在主要试验指标方面,动态血压监测显示Zilebesiran可显著降低第3个月的24小时平均收缩压,与安慰剂对照组相比Zilebesiran的300mg和600mg剂量组降低血压的幅度超过15mm汞柱(p<0.0001)。在次要指标方面,Zilebesiran可显著降低第6个月的24小时平均收缩压,并且所有试验组3个月、6个月降低收缩压的幅度都显著高于安慰剂组(Alnylam,2023)

2024年4月7日 Alnylam Pharmaceuticals在线公布在常规降血压治疗的基础上,包括噻嗪类利尿剂(吲达帕胺Indapamide)、钙通道阻滞剂(氨氯地平Amlodipine)或血管紧张素受体阻滞剂(奥美沙坦Olmesartan),使用Zilebesiran治疗高血压2期临床试验, KARDIA-2的试验结果。 KARDIA-2结果显示动态血压监测(ABPM)24小时平均SBP在第3个月与基线相比吲达帕胺组可降低12.1mmHg(p<0.001),氨氯地平组可降低9.7mmHg(p<0.001),奥美沙坦组可降低4.0mmHg(p = 0.036)。第6个月经时间校正的诊室血压,吲达帕胺组可降低13.6mmHg(p<0.001),氨氯地平组可降低8.6mmHg(p<0.001),奥美沙坦组可降低4.6mmHg(p<0.001)(Alnylam,2024 )。



免责声明:相关信息仅限药物研发参考使用,本网站不保证信息真实和准确!


关注“药研苑”公众号,及时掌握最新的药物研发动态。


我们提供如下咨询服务:药品信息发布、药品立项、市场前景分析、医院及药品零售市场分析、药品市场调研及制定推广策略、国外药品引进、国内批文转让、上市前后临床试验设计、药品彩页及主图设计、药品推广PPT制作。您可以关注公众号“药研苑”后,在主页面发送消息,咨询相关服务。



相关资讯查看更多
2期试验显示Zilebesiran半年一次可再降压多至12.1mmHg
2024年4月7日 Alnylam Pharmaceuticals在线公布在常规降血压治疗的基础上,包括噻嗪类利尿剂(吲达帕胺Indapamide)、钙通道阻滞剂(氨氯地平Amlodipine)或血管紧张素受体阻滞剂(奥美沙坦Olmesartan),使用Zilebesiran治疗高血压2期临床试验, KARDIA-2的试验结果。
Alnylam公布降压药物Zilebesiran 2期临床试验详细结果
2023年11月11日Alnylam在线公布的其抑制血管紧张素原(AGT)表达的小干扰RNA(siRNA)类药物Zilebesiran治疗高心血管风险抗高血压患者2期临床试验KARDIA-1的详细试验结果。在主要终点指标方面方法,3个月血压降幅最高可达16.7mmHg。
siRNA类抗高血压药物Zilebesiran达到2期临床试验终点
2023年9月7日Alnylam宣布其抑制血管紧张素原(AGT)表达的小干扰RNA(siRNA)类抗高血压药物Zilebesiran达到2期临床试验KARDIA-1预定的主要和次要试指标试验终点。KARDIA-1初步验证了Zilebesiran治疗高血压的安全和有效性。Zilebesiran有望成为第一个作用可以长达半年的抗高血压药物。
相关药物

Zilebesiran

肾素-血管紧张素系统剂阻断剂650

相关企业

横切线®为注册商标

Copyright 2020 横切线®药研苑 备案号:粤ICP备18041379号-3