• 原研：Alnylam | Roche
• 原研商品名：——
• 分类：肾素-血管紧张素系统剂阻断剂
• FDA批准日期：——

结构：

介绍：

Zilebesiran（ALN-AGT）由Alnylam公司开发，是经结构修饰的小干扰RNA（siRNA）类药物，通过抑制血管紧张素原在肝细胞内的合成，进而影响肾素-血管紧张素系统发挥抗高血作用。

siRNA是一类长度为21-23 bp的双链RNA双链（dsRNA），一条为正义链（Sense Strand），另一条为反义链（Antisense Strand），两条链的3ʹ端各向前突出2个非配对碱基。Zilebesiran正义链的3ʹ端使用N-乙酰半乳糖胺（N-Acetylgalactosamine，GalNAc）和连接子（Linker）结构替代2个突出的非配对碱基形成的GalNAc-siRNA缀合物。

GalNAc是去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）的配体，能够与肝细胞表面的ASGPR结合，通过胞吞作用进入胞内体（Endosome）实现GalNAc-siRNA的内化。胞内体进入细胞后被转运至溶酶体（Lysosome） ，随着pH值降低，GalNAc-siRNA与ASGPR分离，并在溶酶体酶的作用下脱去GalNAc和连接子，并释放出siRNA。

siRNA能够与RNA解旋酶（RHA）、RNA结合蛋白(TRBP)、Ago2蛋白、Dicer蛋白组装成RNA诱导沉默复合体（RISC）。Dicer属于核糖核酸酶Ⅲ（RNaseⅢ）能识别dsRNA，并把较长的dsRNA剪切成siRNA。TRBP识别siRNA后，在RHA的作用下，释放正义链。RISC通过反义链识别目标mRNA（信使RNA）后，在Ago2的作用下上，将mRNA切割成片断，从而阻止mRNA的表达，实现沉默目标基因。由于RISC可以反复使用，因此通过对siRNA进行结构修饰可实现siRNA在体内长时间发挥作用。

Zilebesiran正义链前3个碱基以及反义链两端各3个碱基之间对应的磷酸骨架使用硫代磷酸酯取代骨架中的磷酸酯。硫代磷酸酯取代磷酸酯可以阻止核酸外切酶（Exonuclease）降解siRNA，同时可以增加siRNA的脂溶性，使其易于与血清蛋白结合，延长体内作用时间。

Zilebesiran磷酸核糖骨架中的核糖除少部分使用2ʹ-脱氧-2ʹ-氟（2ʹ-F）核糖进行替代和在反义链第6位引入乙二醇甲基尿嘧啶结构之外，均由2ʹ-甲氧基（2ʹ-OMe）核糖进行替代。2ʹ-OMe修饰可以提高siRNA耐受核酸酶降解的能力，并减少siRNA在结构修饰带来的免疫原性。2ʹ-F修饰有利于siRNA在RISC中的组装，并增强RISC对目标mRNA的识别。

由于杂合脱氧核糖核酸并不优于全部使用2ʹ-OMe结构，因此Zilebesiran并没有采用Alnylam的降低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）siRNA类药物英克司兰（Inclisiran）在正义链上杂合脱氧核糖核酸的技术。与Inclisiran不同，Zilebesiran在反义链第6位引入乙二醇甲基化核酸结构，用于可以减少RISC的托靶效应及由托靶效应引起的肝毒性，甲基化处理有于减少结构修饰引入的免疫原性。

2023年7月20日美国波士顿布列根和妇女医院（Brigham and Women’s Hospital）的Akshay S Desai在《New England Journal of Medicine》发表了Zilebesiran的1期临床试验结果。结果显示单次皮下注射Zilebesiran≥200mg，降低血清血管紧张素原和血压的作用可以持续24周（Akshay S Desai et al., 2023）。

2023年7月24日，Roche 罗氏与Alnylam宣布双方达成战略成合作协议，Roche以3.1亿美元的预付款并高达28亿美元的研发、监管和销售里程碑费用获得Zilebesiran在美国之外，以及和Alnylam共同负责在美国市场进行商业开发的权利（Alnylam，2023）。

2023年9月7日，Alnylaa宣布Zilebesiran达到2期临床试验KARDIA-1预定的主要试验指标终点。在主要试验指标方面，动态血压监测显示Zilebesiran可显著降低第3个月的24小时平均收缩压，与安慰剂对照组相比Zilebesiran的300mg和600mg剂量组降低血压的幅度超过15mm汞柱（p<0.0001）。在次要指标方面，Zilebesiran可显著降低第6个月的24小时平均收缩压，并且所有试验组3个月、6个月降低收缩压的幅度都显著高于安慰剂组（Alnylam，2023）。

2024年4月7日 Alnylam Pharmaceuticals在线公布在常规降血压治疗的基础上，包括噻嗪类利尿剂（吲达帕胺Indapamide）、钙通道阻滞剂（氨氯地平Amlodipine）或血管紧张素受体阻滞剂（奥美沙坦Olmesartan），使用Zilebesiran治疗高血压2期临床试验， KARDIA-2的试验结果。 KARDIA-2结果显示动态血压监测（ABPM）24小时平均SBP在第3个月与基线相比吲达帕胺组可降低12.1mmHg（p<0.001），氨氯地平组可降低9.7mmHg（p<0.001），奥美沙坦组可降低4.0mmHg（p = 0.036）。第6个月经时间校正的诊室血压，吲达帕胺组可降低13.6mmHg（p<0.001），氨氯地平组可降低8.6mmHg（p<0.001），奥美沙坦组可降低4.6mmHg（p<0.001）（Alnylam，2024 ）。

免责声明：相关信息仅限药物研发参考使用，本网站不保证信息真实和准确！

我们提供如下咨询服务：药品立项市场前景分析、医院及药品零售市场分析、药品市场调研及制定推广策略、国外药品引进、国内批文转让、上市前后临床试验设计、药品推广PPT制作。您可以在公众号“药研苑”主页面发送消息，咨询相关服务，或关注“药研苑”公众号，及时掌握最新的药物研发动态。