来源： Alnylam Pharmaceuticals 591
2024年4月7日 Alnylam Pharmaceuticals在线公布在常规降血压治疗的基础上，包括噻嗪类利尿剂（吲达帕胺Indapamide）、钙通道阻滞剂（氨氯地平Amlodipine）或血管紧张素受体阻滞剂（奥美沙坦Olmesartan），使用Zilebesiran治疗高血压2期临床试验， KARDIA-2的试验结果。
Zilebesiran是一种小干扰RNA（siRNA）类药物，通过抑制肝细胞血管紧张素原（AGT）表达发挥将压作用，其降压作用可以持续半年之久。
KARDIA-2是一项随机、双盲、安慰剂对照2 期临床研究，旨在评估在标准抗高血压药物的基础上使用Zilebesiran治疗轻度至中度成人高血压患者的疗效和安全性。该研究共实际纳入672 名患者，在筛选期符合入组条件的患者随机分配到吲达帕胺、氨氯地平或奥美沙坦治疗方案的3个队列，治疗4周。4周后，收缩压（SBP）仍就升高的患者按1：1 的比例随机接受单剂量600mg的Zilebesiran或安慰剂，同时继续使用原标准抗高血压药物治疗6个月。
KARDIA-2结果显示动态血压监测（ABPM）24小时平均SBP在第3个月与基线相比吲达帕胺组可降低12.1mmHg（p<0.001），氨氯地平组可降低9.7mmHg（p<0.001），奥美沙坦组可降低4.0mmHg（p = 0.036）。第6个月经时间校正的诊室血压，吲达帕胺组可降低13.6mmHg（p<0.001），氨氯地平组可降低8.6mmHg（p<0.001），奥美沙坦组可降低4.6mmHg（p<0.001）。
| Key Endpoint | Indapamide (2.5 mg) | Amlodipine (5 mg) | Olmesartan (40 mg) |
| Primary Endpoint: | |||
| Change from Baseline to Month 3 in 24-Hour Mean SBP, Assessed by ABPM | – 12.1 mmHg (p<0.001) | – 9.7 mmHg (p<0.001) | – 4.0 mmHg (p=0.036) |
| Key Secondary Endpoints: | |||
| Change from Baseline to Month 3 in Office SBP | – 18.5 mmHg (p<0.001) | – 10.2 mmHg (p<0.001) | – 7.0 mmHg (p<0.001) |
| Time Adjusted Change from Baseline Through Month 6 in 24-Hour Mean SBP, Assessed by ABPM | – 11.0 mmHg (p<0.001) | – 7.9 mmHg (p<0.001) | – 1.6 mmHg (p=0.26) |
| Time Adjusted Change from Baseline Through Month 6 in Office SBP | – 13.6 mmHg (p<0.001) | – 8.6 mmHg (p<0.001) | – 4.6 mmHg (p<0.001) |
第6个月，Zilebesiran组ABPM平均SBP<130 mmHg和/或血压降幅≥20 mmHg且未接受过紧急降压治疗的比例更高。安慰剂 vs Zilebesiran（吲达帕胺组：14.0% vs 64.2%，p<0.001；氨氯地平组：13.7% vs 39.8%，p<0.001；氨氯地平组：17.2% vs 26.5%，p=0.077）。
| Background Medication | ||||||
| Indapamide (2.5 mg) | Amlodipine (5 mg) | Olmesartan (40 mg) | ||||
| Placebo (N=57) | Zilebesiran (N=53) | Placebo (N=102) | Zilebesiran (N=103) | Placebo (N=134) | Zilebesiran (N=117) | |
| Response Criteria Met | 14.0% | 64.2% | 13.7% | 39.8% | 17.2% | 26.5% |
| Odds Ratio 95% CI | 12.4 (p<0.001) | 5.1 (p<0.001) | 1.8 (p=0.077) | |||
该试验显示 Zilebesiran安全性良好，大多数实验室检测异常发生在头3个月内，并在一两周内消退，无患者死亡，也无患者因为不良反应停药。
| Safety Event | Indapamide (2.5 mg) | Amlodipine (5 mg) | Olmesartan (40 mg) | |||
| Placebo (N=64) | Zilebesiran (N=63) | Placebo (N=121) | Zilebesiran (N=118) | Placebo (N=152) | Zilebesiran (N=149) | |
| At Least 1 Adverse Event (AE), % | 39.1 | 49.2 | 47.1 | 54.2 | 48.0 | 58.4 |
| AEs of Clinical Interest | ||||||
| At Least 1 Serious AE (SAE), % | 3.1 | 0 | 0.8 | 2.5 | 2.6 | 2.7 |
| Laboratory Values | ||||||
| Hypotension/Orthostatic Hypotension, % | 0 | 0 | 3.3 | 5.9 | 2.0 | 4.7 |
| Hyperkalemia (potassium >5.5nmol/L), % | 0 | 3.2 | 0.8 | 6.8 | 2.0 | 6.7 |
| Confirmed by Repeat Measure, % | 0 | 1.6 | 0 | 1.7 | 0 | 1.3 |
| Kidney Function Impact (≥30% decrease from baseline in eGFR (mL/min/1.73m2), % | 1.6 | 12.7 | 4.1 | 8.5 | 2.6 | 6.7 |
| Confirmed by Repeat Measure, % | 0 | 4.8 | 1.7 | 0.8 | 0.7 | 2.7 |
| Kidney Function Impact (>2x increase from baseline in creatinine), % | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 2.0 |
| Confirmed by Repeat Measure, % | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.7 |
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