• 原研：Eisai
• 原研商品名：乐意保
• 分类：抗Aβ单克隆抗体
• FDA批准日期：2023年7月6日

结构：

介绍：

阿尔茨海默症（AD）主要的病理表现为β淀粉样蛋白（Aβ）在神经元外的异常沉积形成的斑块，以及随后发生的Tau蛋白异常磷酸化引起的神经元纤维纠缠。Aβ主要由神经细胞产生，由淀粉样蛋白前体（APP）经分步切割成长度分别含30-51个氨基酸残基的多肽，并释放到细胞外，这些多肽被称为Aβ多肽。最常见的Aβ多肽为Aβ₄₀和Aβ₄₂。Aβ₄₂含42个氨基酸，容易发生聚集，由Aβ多肽单体，聚集形成Aβ寡聚体、Aβ前纤维和Aβ斑块。

2001年瑞典卡罗林斯卡学院（Karolinska Institutet）的Lars Lannfelt研究团队在9月期《Nature neuroscience》上发表了一篇关于“一种致病性APP突变（E693G）”的论文，指出该突变发生在APP基因17号外显子的第693密码子，相对应于将Aβ多肽肽链第22位的谷氨酸（E）替换为甘氨酸（G）。发生该突变后Aβ多肽单体更容易聚集形成Aβ前纤维。

Lannfelt的研究团队利用突变的Aβ多肽（Aβ_E22G）聚集形成的Aβ_E22G前纤维作为抗原刺激小鼠后，分离纯化出抗Aβ单克隆抗体mAb158（鼠源性IgG 2a抗体），mAb158不仅可以识别Aβ_E22G前纤维，也可以识别非突变的Aβ前纤维，并且对于Aβ前纤维的选择性远大于Aβ单体。2003年Lannfelt成立BioArctic以便实现mAb158的人源化以及后续的商业开发。2007年BioArctic和Eisai卫材签定mAb158的人源化抗体BAN2401（IgG1抗体）的共同开发合作协议，2014年Biogen渤健加入到BAN2401的共同开发进程。

1期临床试验显示，BAN2401的耐受性良好，6个剂量组中（0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、10mg/kg、15mg/kg）仅0.3mg和1mg剂量组中各出现1例无症状的淀粉样蛋白相关成像异常-出血（ARIA-H）。2b期床试验，BAN2401的5个剂量组在淀粉样蛋白生物指标PET成像方面都取得显著的优势。尽管在改善终点主要指标《阿尔茨海默病综合评分（ADCOMS）》减分方面并未达到“缓解率超过25%的概率达到80%”的预设标准，但考虑到10mg/kg/两周剂量组在ADCOMS治疗终点方面取得显著优于安慰剂对照组的成绩。Eisai和Biogen积极推进BAN2401按10mg/kg/两周的使用剂量进入3期临床试验。

2022年9月28日Eisai和Biogen共同公布了Lecanemab（BAN2401）的3期临床试验 Clarity AD的试验结果。Clarity AD临床试验共纳入1795名轻度认知障碍或轻度痴呆的AD患者，按Lecanemab治疗组10mg/kg/两周剂量组和安慰剂对照组1：1分组。在改善主要指标《临床痴呆评分箱（CDR-SB）》评分变化方面，治疗终点第18个月，Lecanemab组评分与安慰剂对照组相比变化幅度减少27%。次要指标PET成像、ADCOMS、《阿尔茨海默病评定量表-认知量表-14项（ADAS-cog14）》、《阿尔茨海默病合作研究-用于轻度认知功能障碍的日常生活活动（ADCS-ADL-MCI）量表》Lecanemab组与安慰剂组相比也取得显著的治疗优势。在安全性方面，Lecanemab组ARIA-H的发生率为17.3%，ARIA-E的发生率为12.6%。

2023年1月6日美国FDA依据加速审批程序，批准Leqembi（Lecanemab）用于治疗AD。2023年6月9日FDA咨询委员会投票一致认可Leqembi能够给AD患者带来治疗收益。 2023年7月6日FDA完全审批Leqembi治疗AD。Leqembi是FDA批准的第一个被证实能够改善认知功能的抗Aβ单克隆抗体药物，也是FDA批准的第一个被证实能够改善认知功能和延缓进展的抗AD药物。

2024年1月9日，中国上海——卫材（中国）药业有限公司宣布乐意保（Leqembi）®（仑卡奈单抗Lecanemab）获国家药品监督管理局（NMPA）批准正式进入中国。

2024年7月30 日日本卫材株式会社（Eisai Co., Ltd.）和渤健（Biogen Inc.）宣布，在阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）2024年年会上公布抗β淀粉样蛋白（Aβ）单克隆抗体仑卡奈单抗（乐意保LEQEMBI）治疗早期阿尔茨海默病（AD）最新研究结果。1.经过仑卡奈单抗治疗3年，早期AD患者《临床痴呆评分箱（CDR-SB）》评分临床衰退幅度减少0.95分。该结果基于Clarity AD临床试验开放标签扩展研究数据。Clarity AD是一项全球3期随机、双盲、平行列队、安慰剂对照对研究，共纳入1,795名早期AD患者。随机接受仑卡奈单抗（898 人，10 mg/kg，每两周静脉注射一次）或安慰剂（897 人）进行治疗。在完成18个月核心研究（Core）阶段后，95%的患者选择进入开放标签扩展研究（OLE）。在核心研究阶段仑卡奈单抗组与安慰剂组相比CDR-SB评分相对于基线，临床衰退幅度减少0.45分。经过核心研究阶段和开放标签扩展研究阶段共3年治疗，仑卡奈单抗组与既往试验研究（阿尔茨海默病神经影像学倡议ADNI研究）对照组相比临床衰退幅度减少0.95分。0.5至1分相当于某一项认知能力（如记忆、社区事务、家庭/爱好）从轻微损伤到丧失独立完成能力。2.经过仑卡奈单抗治疗3年，59%（24/41）患者CDR-SB评分得到改善或没有恶化，51%（21/41）患者CDR-SB评分与基线相比得到改善。反映在《阿尔茨海默病评定量表-认知量表-14项（ADAS-cog14）》评分上，63%患者得到改善或没有恶化，61%患者得到改善。同样反映在《阿尔茨海默病合作研究-用于轻度认知功能障碍的日常生活活动（ADCS-ADL-MCI）量表》》评分上，63%患者得到改善或没有恶化，59%患者得到改善。3.在斑块清除后，停止治疗后 AD 仍会继续进展。该结果基于201研究开放标签扩展研究数据。201是一项多中心、双盲、安慰剂对照2b期临床试验，共纳入856名早期AD患者。 在18个月核心研究阶段之后经过9-59个月（平均24 个月）的停药期后，进入开放标签扩展研究阶段。在停药期间，尽管仑卡奈单抗的临床效果得以持续，但仑卡奈单抗组CDR-SB评分恶化率（斜率）变成与安慰剂组评分恶化率（斜率）相似。说明，即使Aβ斑块被清除，AD仍会继续进展。4.此外，上述两项试验显示半数AD生物标志物Aβ42/40比率、pTau181和GFAP的阳性结果分别在治疗的第0.5年、1.6年和1.7年消失。当停止治疗后 Aβ42/40 比率、pTau181、pTau217 和 GFAP能够恢复至阳性（Eisai., 2024）。

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